新生儿接种卡介苗会不会引起病理性黄疸?

回复

fxjk 发起了帖子 • 1 人关注 • 0 个回复 • 38 次浏览 • 2016-08-07 10:30 • 来自相关话题

麻疹疫苗不良反应

cnvax 回复了帖子 • 2 人关注 • 1 个回复 • 37 次浏览 • 2016-08-05 13:30 • 来自相关话题

如果你担心接种疫苗出问题,应该先看看这个

yang 回复了帖子 • 3 人关注 • 1 个回复 • 516 次浏览 • 2016-07-30 23:00 • 来自相关话题

“心连心”疫苗跳跳跳

Jack 发表了文章 • 0 个评论 • 40 次浏览 • 2016-07-09 22:24 • 来自相关话题

一心医疫暑期社会实践小分队公益活动
七月八日下午四点,先召党员志愿服务队“心连心”医疗知识宣讲团之一心医疫暑期社会实践小分队为普及当地居民疫苗知识以及消除市民对疫苗的恐慌于源园公园进行疫苗跳棋,问卷调查,签字横幅等公益活动。
烈日炎炎,蝉声阵阵。一心医“疫”暑期社会实践小分队的队员们在源园公园居民进行公益活动。疫苗跳棋吸引了大量的市民的注意,游戏中的精美小礼物让小朋友们争先恐后的参与其中,在玩游戏的愉悦中学习记忆着与疫苗有关的知识。调查问卷,签字横幅,公益送水,队员们为居民们在炎热的午后带来愉悦和一丝清凉。






 
这次的公益活动旨在用新颖的游戏方式让市民在欢乐中轻松记忆与疫苗有关的知识,普及疫苗常识,用知识消除对疫苗的恐慌。






  查看全部
一心医疫暑期社会实践小分队公益活动
七月八日下午四点,先召党员志愿服务队“心连心”医疗知识宣讲团之一心医疫暑期社会实践小分队为普及当地居民疫苗知识以及消除市民对疫苗的恐慌于源园公园进行疫苗跳棋,问卷调查,签字横幅等公益活动。
烈日炎炎,蝉声阵阵。一心医“疫”暑期社会实践小分队的队员们在源园公园居民进行公益活动。疫苗跳棋吸引了大量的市民的注意,游戏中的精美小礼物让小朋友们争先恐后的参与其中,在玩游戏的愉悦中学习记忆着与疫苗有关的知识。调查问卷,签字横幅,公益送水,队员们为居民们在炎热的午后带来愉悦和一丝清凉。

IMG_2428.jpg

 
这次的公益活动旨在用新颖的游戏方式让市民在欢乐中轻松记忆与疫苗有关的知识,普及疫苗常识,用知识消除对疫苗的恐慌。

IMG_2462.jpg

 

【三下乡】关于疫苗你知多少?

Jack 发表了文章 • 0 个评论 • 53 次浏览 • 2016-07-07 19:46 • 来自相关话题

一心医“疫”实践队开展疫苗知识宣传
2016年7月6日,先招党员志愿服务队=14pt“心连心”医疗知识宣讲团之一心医疫暑期社会实践小分队在火车站进行与疫苗有关的知识宣讲、问卷调查以及义诊、爱心送水等公益活动。






 
烈日当空,烁石流金,医疗知识宣讲团的同学们在火车站为十堰人民送来清凉。同学们在火车站向来往人群发送爱心水以及传递与疫苗相关资料,并邀请了二堰街道火车站社区卫生服务站的陈主任为我们义诊。签字横幅,寄语展板,公益医疗知识的宣讲让爱心小蓬人气满满,小朋友拿着手册在父母的怀中仔细认读,大爷大叔和我们的队员亲切交谈,爱心水在手中传递,温暖情在心中流淌。












 
给人援助,手有余香,涓滴之水成海洋,颗颗爱心变希望。这次的公益活动让我们受益匪浅,感受给予与被给予的欢乐,享受陌生人之间的美好。医疗小分队一定会把爱心传播下去,让知识无止传递。






  查看全部
一心医“疫”实践开展疫苗知识宣传
2016年7月6日,先招党员志愿服务队=14pt“心连心”医疗知识宣讲团之一心医疫暑期社会实践小分队在火车站进行与疫苗有关的知识宣讲、问卷调查以及义诊、爱心送水等公益活动。

IMG_1963.jpg

 
烈日当空,烁石流金,医疗知识宣讲团的同学们在火车站为十堰人民送来清凉。同学们在火车站向来往人群发送爱心水以及传递与疫苗相关资料,并邀请了二堰街道火车站社区卫生服务站的陈主任为我们义诊。签字横幅,寄语展板,公益医疗知识的宣讲让爱心小蓬人气满满,小朋友拿着手册在父母的怀中仔细认读,大爷大叔和我们的队员亲切交谈,爱心水在手中传递,温暖情在心中流淌。

IMG_1650.jpg


IMG_2103.jpg

 
给人援助,手有余香,涓滴之水成海洋,颗颗爱心变希望。这次的公益活动让我们受益匪浅,感受给予与被给予的欢乐,享受陌生人之间的美好。医疗小分队一定会把爱心传播下去,让知识无止传递。

IMG_2113.jpg

 

成人注射疫苗那些事

回复

匿名用户 发起了帖子 • 1 人关注 • 0 个回复 • 116 次浏览 • 2016-06-07 23:55 • 来自相关话题

狂犬病预防控制技术指南(2016 版)

cnvax 发表了文章 • 0 个评论 • 154 次浏览 • 2016-05-06 20:29 • 来自相关话题

近期,由中国疾病预防控制中心办公室指定的《狂犬病预防控制技术指南(2016)》一文,发布在中国疾病预防控制中心官网,现整理如下,供广大医生参考学习。
摘要
狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的一种动物源性传染临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。近年来,狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列,给人民群众生命健康带来严重威胁。
为指导基层疾控机构做好狂犬病的预防控制工作,尤其是暴露后的预防处置,降低狂犬病所致死亡,中国疾病预防控制中心组织专家,参考世界卫生组织和美国疾控中心的技术指南,以及国内外最新研究进展,制定了《狂犬病预防控制技术指南(201 6 版)》。
本指南系统回顾了狂犬病的病原学、临床学、实验室诊断、流行病学、疫苗和被动免疫制剂的种类、机理、效果、安全性和不良反应监测与处置,以及暴露预防处置方法等内容的科学证据,在此基础上对狂犬病暴露前和暴露后预防处置的伤口处置、疫苗接种和被动免疫制剂使用等技术给出了推荐建议。
本指南适用于从事狂犬病防控工作的各级各类疾病预防控制机构、狂犬病暴露预防处置门诊、医疗机构感染科和急诊科等专业人员。根据狂犬病的国内外研究进展,本指南今后将不断更新、完善。
病原学和实验室诊断
1. 病原学
狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)属于单负病毒目(Mononegavirales)弹状病毒科(Rhabdoviridae)狂犬病毒属(Lyssavirus)。狂犬病病毒颗粒呈子弹状,长 100~300nm,直径约 75nm。病毒基因组长约 12kb,为不分节段的单股负链 RNA,从 3'到 5' 端依次编码 5 种结构蛋白,分别为核蛋白(Nucleoprotein,N)、磷蛋白(Phosphoprotein,P)、基质蛋白(Matrixprotein,M)、糖蛋白(Glycoprotein,G)和依赖 RNA 的 RNA 多聚酶(RNA dependent RNA polymerase or Large protein,L)。
病毒颗粒由囊膜(Envelope)和核衣壳(Nucleocapsid)两部分组成,基因组 RNA 及外层紧密盘绕的 N、P、L 蛋白共同构成具有转录、翻译功能的核衣壳;颗粒外层脂质膜表面镶嵌着 G 蛋白以三聚体构成的纤突 ( Spike),为病毒中和抗原及与宿主受体结合的部位,M 蛋白位于外壳内侧和核衣壳之间,连接内外两部分。
狂犬病病毒不耐高温,悬液中的病毒经 56 度 30~60 分钟或 100 度 2 分钟即失去感染力。脑组织内的狂犬病病毒在常温、自溶条件下,可保持活力 7~10 天,4 度 可保存 2~3 周。狂犬病病毒在 pH 7.2~8.0 较为稳定,超过 pH 8 易被灭活。狂犬病病毒对脂溶剂(肥皂水、氯仿、丙酮等)、乙醇、过氧化氢、高锰酸钾、碘制剂以及季铵类化合物(如苯扎溴铵)等敏感。1:500 稀释的季胺类消毒剂、45%~70% 乙醇、1% 肥皂水以及 5%~7% 碘溶液均可在 1 分钟内灭活病毒,但不易被来苏水溶液灭活。
不同型别狂犬病病毒的致病性不同:在犬、猫等哺乳动物中传播,也称「街毒」的狂犬病病毒毒力很强,感染后一旦出现临床症状,病死率几乎 100%,是世界上病死率最高的传染病;而在蝙蝠中传播的狂犬病病毒毒力相对较弱。
直到 20 世纪 50 年代,RABV 一直被认为是狂犬病的唯一病原。通过对来自尼日利亚的与 RABV 有血清学相关性的病毒即 LBV(Lagos bat virus)和 MOKV(Mokola virus)的鉴定,以及对(1970 年分离自南非被蝙蝠咬伤病人的 DUVV(Duvenhage virus)病毒的分析,发现了狂犬病病毒群的复杂性,由此出现了「狂犬病相关病毒(Rabies-related virus)」和「狂犬病血清型」的术语,目前分别将 RABV、LBV、MOKV、DUVV 确定为四种血清型。
1950 年以来在欧洲分离到的蝙蝠病毒与 DUVV 呈血清学相关性,应用单克隆抗体反应将欧洲蝙蝠病毒进一步分为 EBLV-1(European bat lyssavirus 1)和 EBLV-2(European bat lyssavirus 2)。
针对狂犬病相关病毒多样性的遗传进化研究,产生了新的专业术语「基因型」,并继续发现了新的基因型,如 1997 年从澳大利亚果蝠中分离到的 ABLV(Australian bat lyssavirus)确定为基因 7 型。
为了更好地对日益增多的狂犬病相关病毒进行归类,国际病毒分类委员会(International Committee of Taxonomy Virus,ICTV)主持设立了狂犬病病毒属,将现存的基因型作为狂犬病病毒分类的基础,并结合系统发生进化树的拓扑结构、单克隆抗体反应谱,以及生态、宿主、地理范围等特征确立了病毒种类。
2014 年,ICTV 最新分类结果明确了 14 种(Species)狂犬病病毒。
除了上述 7 个基因型代表 7 种不同的狂犬病病毒外,21 世纪新发现的另外 7 种病毒包括从中亚食虫蝙蝠中分离到的 KHUV(Khujand virus)和 ARAV(Aravan virus),从俄罗斯食虫蝙蝠中分离到的 IRKV(Irkut virus)和 WCBV(West Caucasian bat virus),从非洲肯尼亚食虫蝙蝠中分离到的 SHIBV(Shimoni bat virus),从法国、德国食虫蝙蝠中分离到的 BBLV(Bokeloh bat lyssavirus)和坦桑尼亚非洲灵猫身上分离到的 IKOV(Ikoma lyssavirus) 。
2011 年从西班牙蝙蝠中分离到的 LLEBV(Lleida bat lyssavirus)尚未经 ICTV 明确归类。
2. 实验室诊断
标本采集:病人发病后(死亡前)可采集其唾液(间隔 3~6 小时,至少采集 3 份)、脑脊液、血清及颈后带毛囊的小块皮肤;病人死后最好采集其脑组织标本(小脑和脑干)进行实验室检测。
直接免疫荧光法(Direct Fluorescent Antibody Test,DFA)是狂犬病诊断的金标准,可以快速、敏感、特异地检测人和动物脑组织中的病毒抗原。临床病例活体组织标本(如颈后部皮肤毛囊)亦可进行 DFA 检测。直接快速免疫组化法(Direct Rapid Immunohistochemical Test,DRIT)及酶联免疫吸附测定法(Enzyme-Iinked Immuno Sorbent Assay,ELISA)亦可特异检测狂犬病病毒抗原。
病毒核酸检测可用于早期诊断,以逆转录 PCR 法(Reverse  Transcription-PCR,  RT-PCR)(包括 Real-time RT-PCR)检测体液(唾液、血清等)和脑组织等标本,但需要严格的质量控制以保证结果的准确性。脑组织及唾液等病毒含量高的样本还可进行病毒分离。细胞培养分离所需时间(1~2 天)远少于小鼠颅内接种分离法所需时间(10~21 天),且前者的生物安全风险远小于后者。
未接种过疫苗的患者,发病早期几乎没有中和抗体产生,到发病晚期(通常在临床症状出现后 7-8 天),病毒在脑内大量增殖后突破血脑屏障进入血液,刺激机体产生低水平的中和抗体。通过病毒中和试验检测病人血清或脑脊液中的中和抗体,可作为狂犬病诊断的依据之 -。
世界卫生组织(Mrorld Health Organization,WHO)推荐的抗狂犬病病毒中和抗体标准检测方法包括快速荧光灶抑制试验 ( Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test.RFFIT)和小鼠脑内中和试验(Mouse Neutralization Test,MNT)。
由于 RFFIT 法无需使用小鼠,所用时间短(24 小时),目前已被广泛采用。RFFIT 方法也是我国现行药典规定的检测狂犬病病毒中和抗体的标准方法之一。
此外,常用的狂犬病病毒中和抗体检测方法还有荧光抗体病毒中和试验(Fluorescent AntibodyVirus Neutralization Test, FAVNT)。用 ELISA 法测定的抗狂犬病病毒糖蛋白抗体滴度与用病毒中和试验测定的结果有一定的相关性(约 80% 符合率),但相应试剂盒尚未普及。
此外,还可以通过检测中和抗体,监测暴露前抗体背景及暴露后疫苗注射的免疫效果。WHO 狂犬病专家咨询委员会认为:中和抗体水平等于或高于 0.5IU/ml 时,接种者才具备了有效的保护能力;如果发现中和抗体水平低于 0.5IU/ml,应进行加强免疫,至达到有效保护水平为止。
临床学
1. 发病机理
大多数人间狂犬病病例是由于被患狂犬病的动物咬伤所致,少数是由于被抓挠或伤口、粘膜被污染所致,因移植狂犬病患者捐赠的器官或组织发病也偶有报道,但病毒不能侵入没有损伤的皮肤。
嗜神经性是狂犬病病毒自然感染的主要特征,病毒的复制几乎只限于神经元内。病毒最初进入伤口时,不进入血液循环(通常在血液中检测不到狂犬病病毒),而是在被咬伤的肌肉组织中复制,然后通过运动神经元的终板和轴突侵入 外周神经系统。
在一些蝙蝠变异株中,由于嗜皮肤性,病毒增殖也可以发生在感觉神经。病毒进入外周神经后,以运输小泡为载体,沿轴突以逆轴浆运动的方向向中枢神经系统「向心性」移行,而不被感觉或交感神经末梢摄取。其移行速度取决于转运方式,逆向轴突运输速度较快,可达 5~100 mm/ 天,如一定范围内(如 10μm 至 2 cm)的突触同时受感染,病毒移行速度甚至会更快。
病毒在轴突移行期间不发生增殖,当到达背根神经节后,病毒即在其内大量增殖,然后侵入脊髓和整个中枢神经系统。动物实验发现,狂犬病病毒从脊髓上行到脑的扩散速度非常迅速,一旦侵入脑则迅速增殖,脑干最先受累,也是感染最重的区域。
在中枢神经系统中增殖后,病毒通过在运动轴突的顺向轴浆运输「离心性」扩散进入腹侧根、被根神经节及其感觉轴突,并感染感觉轴突支配的肌梭、皮肤、毛囊及其他非神经组织,主要累及神经丛和唾液腺腺泡细胞,并经唾液腺排放到唾液中,再由咬伤伤口或被带毒唾液污染的粘膜传播到下一个受害者。
在感染末期,心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经外组织也同时受累。临床发病时,病毒已广泛分布于中枢神经系统及神经外的器官中。
人间狂犬病潜伏期从 5 天至数年(通常 2~3 个月,极少超过 1 年),潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统,潜伏期就越短。
此外,肌肉特异性小 RNA 可能通过抑制病毒在肌肉中的转录和复制影响潜伏期。狂犬病实验感染动物(如犬)的最长潜伏期为半年。在潜伏期内,病毒主要存在于外周肌肉或神经细胞中。
包括人类在内的多种哺乳动物感染狂犬病病毒后,随着病毒在中枢神经系统的扩散,均可引起严重的进行性脑、脊髓、脊神经根炎,病毒数量与临床症状的严重程度无关。人类的临床表现可分为狂躁型和麻痹型两种,临床分型可能与病毒对神经组织不同位点的特异性反应有关,而与病毒在中枢神经系统内的解剖定位无关。
电生理学研究发现,麻痹型狂犬病的虚弱症状与外周神经轴突病变或者脑白质变性有关。病毒首先侵入运动神经元解释了狂躁型狂犬病人亚临床的前角细胞功能失调要早于感觉消失症状的出现,并且症状首先发生在被咬伤部位附近,再逐渐发展到身体其他部位。同样的解释也适用于麻痹型狂犬病人的前驱症状和体征。
犬类麻痹型狂犬病的核磁弥散张量成像显示,脑干部位神经束的完整性受损,限制了病毒向前脑的传播。病毒的免疫逃避策略加之血脑屏障的完整性阻碍了中枢神经系统中病毒的清除。目前尚无狂犬病病人因免疫抑制或加强而死亡的证据。
如无重症监护,病人会在出现神经系统症状后 1~5 天内死亡。目前对狂犬病导致死亡的病理生理学尚未阐明。尽管脑、脊髓、脊神经根的炎症广泛分布,但并没有破坏神经组织结构。死因可能是由于控制循环和呼吸系统的中枢神经系统受累或功能障碍。
1. 临床表现与诊断标准
(1)狂犬病暴露者的伤口感染对于狂犬病暴露者而言,除了罹患狂犬病的风险外,动物咬伤还可以导致各种复杂的外科伤口、可能的严重并发症以及继发的细菌感染。致伤动物不同,所导致的伤口类型、临床特点以及预后均有所不同。
例如,普通外科创伤的伤口感染率通常为 5%~7%,而在 III 级暴露中,犬咬伤伤口大部分为撕裂伤(约 60%~76.5%),而猫咬伤大部分为穿刺伤(约 85.3%);犬咬伤伤口平均感染率约 14.8%,而猫咬伤约为 26.8%;手、足部位的咬伤伤口感染率明显较其他部位要高;犬咬伤容易引起化脓性软组织感染,而猫咬伤容易引起淋巴管 / 淋巴结炎、丹毒等。
引起咬伤伤口感染的细菌主要来源于动物口腔,48% 的犬咬伤和 63% 的猫咬伤感染伤口分离出需氧和厌氧菌混合感染,犬咬伤感染伤口分离出的主要细菌是犬属巴斯菌属,而出血败血型巴斯菌属是猫咬伤感染伤口内最主要的菌种。灵长类咬伤感染伤口内分离的菌种包括嗜血杆菌、核粒梭形菌、微小消化链球菌、放线菌属、产碱杆菌和直肠沃林氏菌(拟杆菌属)。
猪咬伤伤口分离出的菌种主要包括猪放线菌、拟杆菌属、大肠杆菌、黄杆菌属、多杀性巴斯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林 MRSA)等。巴斯菌属、链球菌、葡萄球菌、摩拉克菌和奈瑟菌属是最常见的需氧菌;梭形杆菌属、拟杆菌属、噬卟啉拟杆菌属是最常见的厌氧菌,且其中大部分细菌为产 β- 内酰胺酶,甚至是耐甲氧西林的菌种(MRSA),因此,在伤口感染或预防性使用抗生素时,需考虑病原菌耐药因素。
(2)狂犬病的临床表现
狂犬病在临床上可表现为狂躁型(大约 2/3 的病例)或麻痹型。由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型,而吸血蝙蝠传播的狂犬病一般表现为麻痹型。
狂躁型患者以意识模糊、恐惧痉挛,以及自主神经功能障碍(如瞳孔散大和唾液分泌过多等)为主要特点。麻痹型患者意识清楚,但有与吉兰一巴雷综合征(Guillain-Barre Syndrome,GBS)相似的神经病变症状。GBS 是脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病,又称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎,临床主要表现为进行性、上升性、对称性麻痹,四肢软瘫,以及不同程度的感觉障碍。
与 GBS 不同的是,狂犬病患者一般伴有高热、叩诊肌群水肿(通常在胸部、三角肌和大腿)和尿失禁,而不伴有感觉功能受损。
根据病程,狂犬病的临床表现可分为潜伏期、前驱期、急性神经症状期(兴奋期)、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。但实际上发病是一个连续的临床过程,而不是简单的一系列可以独立分割的表现。
a.   潜伏期:从暴露到发病前无任何症状的时期,一般为 1~3 个月,极少数短至两周以内或长至一年以上,此时期内无任何诊断方法。
. 前驱期:患者出现临床症状的早期,通常以不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始,50%~80% 的患者会在原暴露部位出现特异性神经性疼痛或感觉异常(如痒、麻及蚁行感等),可能是由于病毒在背根神经节复制或神经节神经炎所致。此时期还可能出现无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。前驱期一般为 2~10 天(通常 2~4 天)。
c. 急性神经症状期:患者出现典型的狂犬病临床症状,有两种表现,即狂躁型与麻痹型。
狂躁型患者出现发热并伴随明显的神经系统体征,包括机能亢进、定向力障碍、幻觉、痉挛发作、行为古怪、颈项强直等。其突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。
恐水、怕风是本病的特殊症状,典型患者见水、闻流水声、饮水或仅提及饮水时,均可引起严重的咽喉肌痉挛。患者虽渴极而不敢饮,即使饮后也无法下咽,常伴声嘶及脱水。亮光、噪声、触动或气流也可能引发痉挛,严重发作时尚可出现全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痉挛,故可导致呼吸困难及发绀。
大多数动物狂犬病病例的机能亢进期会持续数小时至数天,人间狂犬病病例的机能亢进为间歇性,由数个持续 1~5 分钟的兴奋期组成。患者的神志大多清楚,亢进期之间,患者一般合作,并可以进行交流。急性神经症状期的其他异常表现包括肌束震颤(尤其是暴露部位附近)、换气过度、唾液分泌过多、局部或全身痉挛,以及一些较罕见的症状,包括阴茎异常勃起或性欲增强,这些体征都与自主神经功能障碍有关。本期一般持续 1~3 天。
麻痹型患者无典型的兴奋期及恐水现象,而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛开始,继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、肌肉瘫痪、大小便失禁等,呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等类 GBS 表现。其病变仅局限于脊髓和延髓,而不累及脑干或更高部位的中枢神经系统。
d. 麻痹期:指的是患者在急性神经症状期过后,逐渐进入安静状态的时期,此时痉挛停止,患者渐趋安静,出现弛缓性瘫痪,尤以肢体软瘫最为多见。麻痹可能是对称性或非对称性的,以被咬肢体侧更为严重;或者呈上升性,类似 GBS。
眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌也可受累,表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进而患者的呼吸渐趋微弱或不规则,并可出现潮式呼吸;脉搏细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。临终前患者多进入昏迷状态,呼吸骤停一般在昏迷后不久即发生。本期持续 6~18 小时。
狂犬病的整个自然病程一般不超过 5 日。死因通常为咽肌痉挛而窒息或呼吸循环衰竭。本病在临床上需与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎、GBS 等相鉴别。
(3)诊断标准
原国家卫生部 2008 年颁布的狂犬病诊断标准:
根据患者的流行病学、临床表现和实验室检查结果进行综合判断,病例确诊需要实验室证据。
a. 临床诊断病例
符合下列任一项即可诊断:典型的狂躁型狂犬病临床表现;明确的动物致伤史 + 典型的麻痹型狂犬病临床表现。    
. 确诊病例
临床诊断病例加下列任一项,即可确诊:直接荧光抗体法(或 ELISA 法):检测患者唾液、脑脊液或颈后带毛囊的皮肤组织标本中狂犬病病毒抗原阳性,或用 RT-PCR 检测狂犬病病毒核酸阳性;细胞培养方法:从患者唾液或脑脊液等标本中分离出狂犬病病毒;脑组织检测:尸检脑组织标本,用直接荧光抗体法或 ELISA 法检测狂犬病病毒抗原阳性、RT-PCR 检测狂犬病病毒核酸阳性、细胞培养方法分离出狂犬病病毒。
c. WHO 的狂犬病定义
临床病例:病例具有急性神经性综合征(如脑炎),主要表现为机能亢奋(如狂躁型狂犬病)或者麻痹综合征(如麻痹型狂犬病),如果没有重症监护支持,病人通常会在首发症状出现后 7-11 天内进行性发展为昏迷和死亡,常见死因为呼吸循环衰竭。
符合下列实验室标准中的 1 种或几种即可确诊:
存在病毒抗原;细胞培养方法或实验动物接种中分离到病毒;未接种疫苗者的脑脊液或血清中存在病毒特异性抗体;通过分子生物学方法在活体或尸检样本(如脑活检样本、皮肤、唾液、浓缩尿)中检测到病毒核酸。
WHO 的狂犬病病例分类如下:
疑似病例:符合临床病例定义的病例;
可能病例:疑似病例,同时具有与疑似狂犬病动物接触的可靠病史;
确诊病例:实验室确认的疑似病例或可能病例。
在缺少动物暴露史或临床疑似脑炎症状的情况下,如果实验室诊断检测明确,仍可进行确定性诊断。对可能感染狂犬病的患者在采取适当预防措施情况下进行核磁共振成像检查可能有助于诊断。
无论临床类型如何,当脑干、海马、下丘脑、深层和皮层下白质以及深层和皮质灰质的核磁共振 T2 成像出现模糊、微弱的异常高信号时,均提示可能为狂犬病。疾病晚期,当患者进入昏迷状态时,增强核磁可以清楚地显示上述改变,这些特征可用来将狂犬病与其它病毒性脑炎相区别。脑部 CT 几乎没有诊断价值。
流行病学
1. 疾病负担
狂犬病在全球广泛分布,除南极洲外,所有大陆均有人间狂犬病报告。进入 21 世纪后,狂犬病仍然是重要的公共卫生威胁,全球每年约有 60000 人死于狂犬病,是致死人数最多的动物源性传染病,每年由此引发的经济负担约为 40 亿美元。
目前,除许多太平洋岛国无狂犬病报告外,仅有澳大利亚消除了肉食动物狂犬病,西欧、加拿大、美国、日本、马来西亚和少数拉丁美洲国家消除了犬狂犬病。
目前,99% 的人间狂犬病发生在发展中国家,主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地区。亚洲的狂犬病病例数居全球首位,估计年死亡人数达 30000 人(95%CI,8100~61400)。印度为当前狂犬病疫情最严重的国家,据估计年狂犬病发病数为 2 万~3 万例,发病率为 2/10 万。
中国人间狂犬病发病仅次于印度,2007 年疫情高峰时,年报告病例数达 3300 例。2004~2014 年,狂犬病死亡人数一直高居我国传染病死亡数的前 3 位。此外,调查显示,部分地区狂犬病漏报率可能高达 35%,提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估。
2. 感染动物来源
狂犬病在自然界的储存宿主动物包括食肉目动物和翼手目动物,狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然储存宿主,均可感染狂犬病病毒成为传染源,进而感染猪、牛、羊和马等家畜。狂犬病易感动物主要包括犬科、猫科及翼手目动物,禽类、鱼类、昆虫、蜥蛎、龟和蛇等不感染和传播狂犬病病毒。
全球范围内,99% 的人间狂犬病是由犬引起,特别是亚洲、非洲等狂犬病流行区,犬是引起人间狂犬病的最主要原因。而犬狂犬病疫情控制较好的欧洲、北美、澳大利亚及部分拉丁美洲国家的传染源为蝙蝠、狐、豺、狨猴、猫鼬和浣熊等野生动物。
宿主动物中,蝙蝠较为特殊,由于蝙蝠暴露可能为极难察觉的细微咬伤或损伤,从而导致暴露风险大为提高。WHO 及美国 CDC(Centers for Disease Control)均将蝙蝠暴露归类为严重暴露,要求将其按照 III 级暴露进行处置。
美国和加拿大 1950~2007 年间 56 例蝙蝠导致的人间狂犬病病例中,有明确咬伤史者仅 22 例(39%);与蝙蝠直接接触而无咬伤(如触摸蝙蝠)者 9 例(16%);有 6 例(11%)并无明确接触史,仅发现房间内有蝙蝠;而无直接接触者为 19 例(34%)。
WHO 指出,对北美洲和欧洲狂犬病流行地区的野生和家栖啮齿类动物的大规模检测显示,此类动物极少感染狂犬病,狂犬病病毒终端溢出性感染仅为偶发事件,说明此类动物并非狂犬病的贮存宿主,也不参与该疾病的流行和传播。
美国 CDC 也指出,啮齿类(尤其小型啮齿类,如:花栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠)和兔形目(包括家兔和野兔)极少感染狂犬病,也未发现此类动物导致人间狂犬病的证据。根据美国 20 年(1985-2004 年)的监测,尽管在浣熊狂犬病发病地区,偶有旱獭(土拨鼠)感染狂犬病的记录,但从未在小型啮齿动物中检测到狂犬病病毒,也无啮齿类或兔形目动物导致人间狂犬病病例的证据。
3. 我国狂犬病流行特征
20 世纪 50 年代以来,我国狂犬病先后出现了 3 次流行高峰。第一次高峰出现在 20 世纪 50 年代中期,年报告死亡数曾逾 1900 人。第二次高峰出现在 20 世纪 80 年代初期,1981 年全国狂犬病报告死亡 7037 人,为新中国成立以来报告死亡数最高的年份。
整个 80 年代,全国狂犬病疫情在高位波动,年报告死亡数均在 4000 人以上,年均报告死亡数达 5537 人。第三次高峰出现在 21 世纪初期,狂犬病疫情在连续 8 年快速下降后,重新出现快速增长趋势,至 2007 年达到高峰,当年全国报告死亡数达 3300 人。
在第三次疫情高峰前后,我国采取了一系列遏制狂犬病的措施,包括落实狂犬病防控措施、建立狂犬病多部门防控机制、强化犬只管理和动物狂犬病防治,以及加强人用狂犬病疫苗和被动免疫制剂质量监管等,取得了较为显著的防治效果。自 2008 年起,我国狂犬病疫情出现持续回落,至 2014 年报告发病数已降至 1000 例以下,较 2007 年的峰值下降了 72%。
历史上我国所有省份均报告过狂犬病病例。近年狂犬病疫情主要分布在人口稠密的华南、西南、华东地区,但其他省份也时有疫情报告。1996~2008 年,除西藏和青海外,其余 29 省均有狂犬病病例报告,报告病例数排名前 10 位的省份为广西、湖南、贵州、广东、江西、江苏、湖北、河南、四川和安徽,报告病例占全国总数的 86.9%。   
2007 年以来,狂犬病波及地区数呈下降趋势,但速度相对缓慢。2007 年全国 23 省共 993 个县(区)报告病例,2014 年仍有 567 个县(区)报告病例。2007 年后,多数省份狂犬病疫情呈下降趋势,特别是疫情较重的省份下降显著,但疫情有向北和向西北地区扩展的趋势,河北、山西、云南、陕西、海南、重庆等既往报告发病数较少的省份曾一度出现疫情上升。2012 年后,各省疫情均呈持续下降趋势。
我国每个月均有狂犬病病例报告,夏秋季高发,发病高峰一般出现在 8 月。2005~2011 年监测数据分析显示,不同地区的季节性特征存在差异,纬度越高季节性越明显,病例发病的时间相对集中。
病例呈现「三多」的特征:农村地区病例较多,农民一般占病例总数的 65% 以上;男性病例数约为女性的 2 倍;15 岁以下儿童和 50 岁以上人群发病较多,1996~2008 年近 25% 的病例为 15 岁以下儿童。
病例主要由犬伤所致,约占 90% 左右;其次为猫,占 5% 左右,其他致伤动物包括马、松鼠、猪、蝙蝠、猴和獾等,但较为少见,仅占不到 5%。约 50% 伤人动物为家养,其中绝大多数家养动物未接种动物狂犬病疫苗,流浪动物约占伤人动物总数的 25%。
根据我国人用狂犬病疫苗的使用量,估计全国年暴露人口数逾 4000 万。部分狂犬病高发省份的监测显示,90% 以上的暴露就诊人群为 II 级和 III 级暴露,其中 III 级暴露约 40%。全部暴露者中,约 10% 未全程接种疫苗;III 级暴露者中,仅 15% 左右接受被动免疫制剂注射。绝大多数病例由狂犬病病毒街毒感染所致,但也有少量由狂犬病毒属相关病毒感染致病的报道。
人用狂犬病疫苗
1. 人用狂犬病疫苗的历史和现状
1882 年,法国人路易巴斯德先生首次成功发明了人用狂犬病疫苗,之后经历了早期的动物神经组织疫苗、禽胚疫苗、细胞培养的粗制疫苗,发展到目前技术日趋完善的原代地鼠肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和 Vero 细胞培养的纯化疫苗。
早期的神经组织疫苗免疫效果不佳(全程免疫后仍有 1‰  的死亡病例),且疫苗接种后局部和全身反应严重,由于疫苗中含有动物脑组织的髓磷脂成分,接种后可能引起神经性麻痹反应(变态反应性脑脊髓炎)。WHO 于 1984 年建议停止生产和使用神经组织疫苗,目前各国已陆续停止使用。
20 世纪 60 年代起,采用细胞和组织胚胎培养技术生产的狂犬病疫苗(Cell Culture and Embryonated Egg-based Rabies Vaccines,CCEEVs)取得了长足发展。由于采用了细胞培养和纯化技术,CCEEVs 避免了产品中残留动物脑组织、细胞蛋白残留等引起的不良反应,提高了疫苗效价和免疫后抗体水平,减少了注射针次,最大限度降低了免疫失败病例。
现已证明,CCEEVs 可安全有效地预防狂犬病。目前广泛使用的有 Vero 细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗等。
人二倍体细胞疫苗(Human Diploid Cell Rabies Vaccine,HDCV)为美国 Wistar 研究所首创,随后法国 Merieux 研究所 1974 年获得生产许可,经多中心临床人体观察,该疫苗接种后不良反应发生率低、症状轻,免疫效果好。但是人二倍体细胞增殖慢、病毒产量低、疫苗成本高、价格贵、尚不能得到广泛应用。
纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗由法国 Merieux 研究所于 1985 年获得生产许可,人体观察不良反应轻、效果好,与人二倍体细胞疫苗有着同样的安全性和效力。而且由于培养的狂犬病病毒滴度高、疫苗产量大、价格低,在世界范围得到了广泛的应用。
纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗根据不同厂家的临床观察,其不良反应较轻微,免疫效果、安全性和有效性均较好。
现代生物技术的发展为新型疫苗的研究提供了更多可能性,比如重组疫苗、DNA(Deoxyribonucleic acid)疫苗、多肽疫苗等。但是与纯化细胞疫苗相比,大部分没有优势,个别重组疫苗已应用于野生动物,但目前在人体的研究进展不明。例如,临床实验结果显示,含有狂犬病 G 蛋白的痘苗和金丝雀痘病毒载体疫苗接种 2 剂可产生中和抗体,但抗体水平低于人二倍体细胞疫苗。
2. 我国人用狂犬病疫苗的历史和现状
1980 年以前,我国一直生产和使用羊脑制备的经石炭酸灭活的脑组织疫苗。
1965 年,我国开始研制原代地鼠肾细胞培养的原液灭活疫苗,此疫苗须加入氢氧化铝(AI(OH)3)作为佐剂以增加疫苗效力,1980 年获生产许可证书,当时以 Habel 法测定疫苗效力,要求保护指数 ≥ 1 0000,需皮下注射 14 针;后改用 NIH 法测定效价,效价定为 1.3IU/2 ml,免疫程序也改为 5 针法。
Fangtao Lin 的研究显示,该疫苗注射后抗体水平高于羊脑疫苗,对确诊为狂犬病的动物致伤的暴露者有保护作用。由于新疫苗效价仍较低且免疫失败病例频发,卫生部决定改进疫苗生产工艺,将疫苗培养的病毒原液超滤浓缩 3~5 倍以提高疫苗中抗原含量,使加入氢氧化铝佐剂后的疫苗效价能达到 ≥ 2.5IU 的标准。
然而,单纯浓缩疫苗在提高效力的同时,由于杂质蛋白残留物含量相应增高,不良反应发生率升高且症状加重,严重不良反应发生率达 5%~10%。此后,为改进疫苗的质量特性,引入柱层析等纯化技术去除杂质蛋白,疫苗仍然添加氢氧化铝佐剂,NIH 法检测效价可达 2.5IU 以上,达到了 WHO 设定的疫苗有效标准。
使用 WHO 推荐的通用的暴露前「3 针法」和暴露后「5 针法」,尽管添加氢氧化铝佐剂可以增加免疫效果,但会导致机体免疫应答缓慢,产生中和抗体延迟。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫,疫苗诱导免疫的时效性非常重要。
2005 年,国家食品药品监督管理局要求去除氢氧化铝佐剂。临床研究显示,去佐剂疫苗的早期免疫反应明显高于佐剂疫苗,初次免疫 14 天中和抗体阳转率可达 100%,且不良反应发生率低。1990 年以来,我国研制或引进 Vero 细胞为基质的纯化狂犬病疫苗大量上市,2014 年,国产人二倍体细胞疫苗也批准上市,疫苗种类不断增多,我国目前批准上市的人用狂犬病疫苗种类见表 1。

3. 人用狂犬病疫苗免疫程序的演变
人类最早由路易巴斯德应用感染狂犬病病毒的干燥兔脊髓悬液的减毒活病毒尝试预防狂犬病,连续注射 13 针而获得成功。之后研发的灭活神经组织疫苗需连续接种 14~21 针。随着细胞培养疫苗的出现,疫苗的免疫原性有了较大提高,通过实验不同免疫针次和间隔时间进行抗体应答比较,
对于效价高于 2.5IU/ 剂的细胞培养疫苗可采用简化的接种程序,欧洲率先采用 0、3、7、14、28、90 天注射的 6 针接种程序。随着研究数据的积累发现第 6 针疫苗的接种并不能显著提高抗体水平,所以改为根据受种者机体的具体情况决定是否接种第 6 针,一般情况下仅需要接种 5 针。之后,「5 针法」被 WHO 推荐且目前仍在全球广泛应用。
1984 年,前南斯拉夫的 Zagreb 公共卫生研究院针对不同种类狂犬病疫苗进行不同间隔接种的免疫程序及优化接种程序的探索研究,结果显示,于 0 天左右上臂三角肌各接种 1 剂,7、21 天再分别接种 1 剂的免疫程序所产生的中和抗体时间较早,且水平也较高,此免疫程序被称为「2-1-1」程序。1992 年 WHO 在狂犬病专家委员会第八次会议中正式推荐应用。
美国免疫实施顾问委员会(AdvisoryCommittee on Immunization Practices,ACIP)于 2009 年在综合已发表文献的基础上,建议健康成年人在规范处置的情况下,可采取原 5 针免疫程序减少最后 1 针的方法,即在 0、3、7、14 天注射的「简易 4 针法」免疫程序。
目前,WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括「5 针法」(Essen 法)、「2-1-1」程序(Zagreb 法)以及 ACIP 推荐的「简易 4 针法」。推荐的暴露前免疫肌内注射方案为 3 剂疫苗,分别在 0、7 和 21 或 28 天接种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括「5 针法」和「2-1-1」程序两种,各疫苗的免疫程序以国家食品药品监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。
4. 人用狂犬病疫苗的免疫机制、毒株及质量标准
狂犬病病毒 RNA 编码核蛋白(N)、M1、M2、病毒包膜糖蛋白(G)和 L 五种蛋白,其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原,可有效刺激特异性辅助性 T 细胞(helper T,Th)和细胞毒性 T 细胞(Cytotoxic lymphocyte,CTL)增生,并诱导机体产生特异性抗体。
G 蛋白特异性抗体是狂犬病疫苗最重要的保护性抗体,免疫效果主要依赖其抗原表位、结构、蛋白折叠及糖基化等。N 蛋白也是一种有效的保护性抗原,能够刺激 B 细胞和 Th 细胞诱导产生细胞和体液免疫。
磷蛋白(P)可诱导 CTL,但保护作用较弱。机体在接种狂犬病疫苗约 7 天左右产生 IgM(Immunoglobulin M)抗体,在约 14 天后产生 IgG(Immunoglobulin G)抗体并迅速升高。
IgM 和 IgG 抗体均具有中和病毒的能力,有些中和抗体能进入感染狂犬病病毒的神经细胞内抑制病毒复制。CTL 的高峰出现在免疫后 12 天,可清除中枢神经系统内的狂犬病病毒,Th 细胞可增强抗核蛋白和糖蛋白抗体,也能增加保护效果。但 Suss 的研究认为细胞免疫在狂犬病中的作用不明。
由于狂犬病病毒核蛋白序列高度保守,氨基酸同源性达 78% 至 93%,故病毒之间在核壳体水平上存在着广泛的抗原交叉反应。狂犬病病毒的主要抗原部位为 G 蛋白外功能区,当其氨基酸同源性 >74% 时,病毒之间能够交叉中和,为同一遗传谱系内的病毒;膜外区的氨基酸同源性 <62% 时,则无交叉中和反应。目前疫苗株均属于遗传谱系 I,对遗传谱系 II 中的病毒感染不具保护作用。
现已经有十余个种类或基因型的狂犬病病毒属病毒被描述为狂犬病的病原体。目前为止,遗传谱系 I 的狂犬病病毒是引起人狂犬病的最常见的病毒型别,也是至今应用于狂犬病疫苗生产的唯一病毒种类。故现有疫苗可能无法为遗传谱系 I 外的其他血清型病毒感染提供保护。
因此,用于疫苗的病毒种类必须慎重选择。生产用毒种应是在实验室细胞培养适应和减毒,并具有稳定生物学特性的固定毒株,其历史和来源应确证清楚,并经过全面的特征性检定,符合国家相关文件的要求。病毒灭活后制成的疫苗对人体安全且能产生有效的免疫保护作用。
WHO 推荐用于疫苗生产的病毒固定毒株包括 Pasteur Virus、Pitman-Moore、Vnukovo-32、Flury 鸡胚细胞低传代株(Low egg passage LEP)和 CTN 株等。
人用狂犬病疫苗应符合 WHO 生物制品标准专家委员会(Expert Committee on Biological Standardization, ECBS)制定的指导原则中对疫苗特性、生产及质量控制的要求。用于制备疫苗的细胞基质应来源于健康动物,动物来源品系清楚。
根据现行《中国药典》的要求,动物必须是清洁级或以上的动物。所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学检测要求的相关规定。人二倍体及传代细胞应在限定代次内使用。病毒在细胞(或胚蛋)中增殖后,将收获的病毒进行浓缩、纯化、灭活,加入保护剂冻干而成。
细胞培养疫苗的最低效价为在效期内每一剂肌注剂量达 2.5IU 以上,由 NIH 法检测确定。ELISA 法检测糖蛋白等其他体外测定方法目前仍处于实验室验证阶段,但该方法已用于生产过程中抗原含量的控制。
疫苗需经临床前研究及临床试验,企业需获得国家食品药品监督管理总局批准的生产许可证方可生产疫苗。WHO 建议对新申请注册的疫苗,在临床试验中检测 0、14、28/30、180、360 天血清中和抗体水平。已经获准生产的人用狂犬病疫苗需按照国家食品药品监督管理总局的要求申请批签发,仅有获得批签发合格证的狂犬病疫苗批次方可上市使用。
5. 疫苗的血清学效果评价
WHO 仅推荐小鼠脑内中和试验和荧光灶抑制试验(RFFIT)检测中和抗体,两种方法均可以正确评价疫苗免疫后的中和抗体水平,WHO 认为免疫后血清中的病毒中和抗体 ≥ 0.5IU/ml 即达到有效保护水平。
国内外疫苗的临床研究数据显示,疫苗按暴露后的「5 针法」或「2-1-1」等免疫程序接种,大多可在接种后 7 天出现中和抗体,14 天 100% 抗体阳转。而美国 ACIP 认为,疫苗暴露后免疫的 14~28 天中和抗体滴度已处于峰值,28 天的第五针注射不能使抗体继续升高,因此,推荐美国健康成年人的暴露后免疫采用 0、3、7 和 14 天的 4 针免疫程序。
(1)暴露前免疫
Morris 的研究显示,接受 3 针狂犬病疫苗,所有接种者的血清抗体均阳转,但抗体滴度与年龄增长呈负相关。我国使用国产纯化人 Vero 细胞疫苗按照 0、7、21 天各 1 针的程序进行暴露前免疫,结果显示,受试者血清中和抗体阳转率为 100%,几何平均滴度(Geometric mean titer, GMT)为 15.87IU/ml。Sehgal 的研究显示,采用 0、7、21 天程序的暴露前免疫血清中和抗体 GMT 为 7.08 IU/ml 。
使用人二倍体细胞疫苗和 Vero 细胞疫苗分别采用 2 针(0、28 天)和 3 针(0、7、28 天)程序进行暴露前初次免疫,结果显示,初次免疫 2 针组 1 年后抗体明显下降,但 3 针组抗体阳性率仍能维持在 87.9%_100%,加强免疫 1 针后 14 天抗体水平迅速提高。
暴露前程序经加强免疫后抗体可维持较高水平,免疫后 3 年时仍为 12.6IU/ml,5 年时为 10.6IU/ml,第 10 年至少可维持 96% 阳性。此外,在满 10 年时再次加强免疫 1 针,观察全部对象的抗体滴度几乎又恢复到满 1 年加强 1 针后 14 天的水平。
(2)暴露后程序
a.「5 针法」程序的保护性研究 2009 年,Rupprecht CE 对 1976 年至 2008 年间发表的 12 篇狂犬病疫苗研究进行 meta 分析。全部研究共包含 1000 名受试者,所有受试者在第 1 针疫苗免疫后 14 天均产生中和抗体,使用细胞培养疫苗进行免疫接种后产生的抗体滴度一般高于 10IU/ml。
王凌云等发现,对 2~67 岁健康人群按「5 针法」免疫程序分别接种国产和进口冻干 Vero 细胞疫苗,接种后 7 天、14 天两种疫苗血清抗体水平无显著性差异,且首剂接种后 45 天的抗体阳转率均达 100%,14、45 天血清中和抗体 GMT 均大于 0.5IU/ml,两种疫苗间无统计学差异。
叶茂华等发现,经实验室确诊为狂犬病的犬只咬伤的 7 例暴露者使用 5 针法免疫后,全部获得保护。Zhang Xiaowei 一项使用「5 针法」免疫的持续 5 年的疫苗持久性研究显示,接种后产生的中和抗体具有良好持久性及免疫记忆效应。
.「2-1-1" 程序的保护性研究
Zagreb 研究中心的研究结果显示,分别采用人二倍体细胞疫苗、原代牛肾细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗、Vero 细胞疫苗按「2-1-1」程序免疫,第 7 天抗体阳转率分别为 65%、38%、83% 和 78%,14 天时全部阳转,抗体水平达到高峰,GMT 为 17.0-54.9IU/ml,继续观察至 28 天抗体水平基本保持不变。
与 0、7、21 天各接种 1 针相比,抗体水平较高。多项血清学研究显示,与 5 针程序相比,「2-1-1」程序第 7 天抗体阳转率和血清抗体水平均更高,14 天和 42 天抗体水平无差异。
对于被狂犬咬伤的实际保护效果,Wasi 在泰国进行的一项原代鸡胚细胞纯化疫苗临床观察中,82 名确认为被狂犬病动物致伤的暴露者分别采用「6 针法」(0、3、7、14、28、90 天各接种一针)和「2-1-1」程序进行免疫接种,根据暴露的严重程度,部分暴露者同时注射狂犬病人免疫球蛋白。
两种方法显示出相似的免疫应答,均能快速提供足够的抗体保护。所有暴露者接种后 1 年 100% 存活,中和抗体 GMT 仍高于 0.5IU/ ml 的保护性水平。使用 Vero 细胞疫苗对 100 名被狂犬严重咬伤的患者进行「2-1-1」程序免疫,同时注射被动免疫制剂,一年后所有人均存活。
国内对于经实验室确认为狂犬病犬只咬伤的暴露者进行 Vero 细胞疫苗「2-1-1」程序接种并联合应用被动免疫制剂,所有受种者抗体全部阳转,6 月后均存活。
目前对「2-1-1」程序的持久性研究数据有限,Vodopija 在 1997 年开展的研究中,分别采用人二倍体细胞、鸡胚细胞和 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗进行免疫,第 1100 天测血清抗体 GMT 为 0.61~0.97IU/ml,给予 1 剂加强后 14 天检测血清抗体水平,GMT 增高至 14.28~28.81IU/ml 。
(3)特殊人群
Vodopija R 的研究表明,使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的「5 针法」免疫程序接种无临床症状的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者,首剂接种后 14 天抗体阳转率为 64%,30 天为 89%。
有明显临床症状的艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)病人,且 CD4+(cluster of differentiation 4)细胞数低于 300/rriri3 者,对狂犬病疫苗免疫应答很差,首剂接种后 14 天抗体阳转率仅为 25%,30 天仅为 42%。
对于使用免疫抑制药物的患者,狂犬病疫苗接种后应监测患者是否具有适当的病毒中和抗体应答。妊娠妇女几乎均能对狂犬病疫苗产生正常的免疫应答,且对胎儿不会造成不良影响。对接受器官移植的儿童进行肌内接种免疫反应良好。
(4)疫苗效力及免疫失败
icholson 估计在发达国家中应用细胞培养疫苗免疫失败率为每 8 万人中 1 例,而发展中国家为每 1 万 2000 到 3 万人中发生 1 例。
早期最著名的狂犬病疫苗的保护性研究案例之一,是伊朗对 45 例被狂犬病动物致伤的患者接种 6 针次疫苗并联合注射抗狂犬病血清,所有接受暴露预防处置者均存活。
出于伦理的考虑,对狂犬病疫苗有效性的研究不可能设置安慰剂对照,而仅可通过以往经验和案例记载估算,如不经疫苗免疫,预计有 35% 的严重致伤者将患狂犬病死亡。后续在德国、美国以及泰国的狂犬严重暴露后免疫研究均得到类似的结果。
绝大多数狂犬病的发病是由于没有接受规范的暴露后预防处置,包括接受暴露后处置较晚,多处咬伤等严重暴露,以及头、颈部咬伤时难以彻底进行伤口清洗等。Krebs 对于 28 例使用疫苗后仍发病的案例进行回顾性分析发现,90% 的病例未应用被动免疫制剂,或者应用方法不当。
其他操作失误包括应用疫苗 24 小时前进行了被动免疫、局部伤口清洗不当、多部位咬伤未发现细小伤口而遗漏处理、疫苗注射部位不正确(如注射臀部而非三角肌)。只有两例为严重面部咬伤的患者,虽进行了被认为正确的暴露后处置仍然发病。
一项使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的有效性随访研究共报道 46 例可疑失败病例,43 例发生在印度,3 例发生在泰国,分析显示所有案例均未完全执行 WHO 的暴露预防处置指南。
2007 年 Wilde 等研究综合报道了 7 例失败病例,均经过正确规范的伤口处理和暴露预防处置,并接受人二倍体细胞疫苗或 Vero 细胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。
免疫失败的原因可能包括:
a.  存在不易察觉的微小穿透性损伤,致使伤口未得到冲洗、消毒,局部未注射免疫球蛋白;
. 病人伴有未被发现的免疫功能减低性疾病或应用免疫抑制性药物而未报告。
王世清的研究显示,暴露后处置失败率为 1.24/ 万,主要原因为狂犬病被动免疫制剂应用率低,未完成全程接种等。
(5)疫苗安全性
WHO 的立场文件中指出,不同种类狂犬病疫苗的安全性和耐受性整体较好。不良反应的出现与狂犬病疫苗的纯度、制备工艺、处方成分及剂型有关,并可能与产品各批次间的差异相关。
此外,疫苗的使用方式(如肌肉注射或皮内注射)和受种者的个体差异也有影响。据统计,约有 35%~45% 的受种者接种部位会出现一过性轻微红疹、疼痛和 / 或红肿,在接种加强针次时尤为显著。5%~15% 的受种者曾观察到一过性发热、头痛、头晕、胃肠道症状等轻微全身不良反应,过敏、神经系统症状等严重不良反应罕见。
1997~2005 年,据美国疫苗不良事件报告系统(Vaccine Adverse Event Reporting System,VAERS)显示,在鸡胚细胞疫苗的所有不良反应中严重不良反应占 7%,主要为神经系统反应和过敏反应,神经系统反应临床表现不一,过敏反应主要表现为荨麻疹、皮疹和血管性水肿。
对人二倍体细胞疫苗安全性和免疫原性的观察中,超过 1770 名志愿者中观察到的不良反应如下:严重上臂疼痛(15%~25%);头痛(5%~8%);不适、恶心,或两者兼有(2%~5%);过敏性水肿(0.1%),过敏反应主要发生于加强免疫之后。加强免疫后,全身过敏反应发生率上升至 6%。
细胞培养疫苗的神经系统并发症少。在注射人二倍体细胞疫苗的数百万个体中,共报告发生 5 例中枢神经系统疾病,包括 GBS 及急性播散性脊髓炎,不超过疾病的基础发生率,可能与接种疫苗无关。目前大规模使用的 Vero 细胞疫苗及原代鸡胚细胞纯化疫苗的神经系统并发症与人二倍体细胞疫苗相仿。
国内对国产与进口 Vero 细胞疫苗安全性对比研究发现,国产疫苗的局部红肿、硬结、疼痛、瘙痒的发生率分别为 1.4%、0.8%、17.1% 和 2.4%;发热、皮疹、头痛、疲劳乏力和其他全身反应的发生率分别为 1.2%、0.4%、2.4%、4.2% 和 0.3%,上述不良反应均在第 7 天完全消失,与进口疫苗的安全性基本一致。
对于肌内接种和皮内接种的不良反应发生率比较,有部分研究显示二者并无显著性差异,但也有研究显示皮内接种的不良反应发生率高于肌内接种,主要表现为局部红斑、疼痛和肿胀,但总体来讲反应较轻微。目前的研究表明,「2-1-1」程序与「5 针法」程序比较,不良反应发生率无显著性差异。
研究表明,孕妇接种狂犬病疫苗是安全的,并且不会对胎儿造成影响。对 202 名孕妇接种 Vero 细胞狂犬病疫苗的观察发现,孕妇的不良反应发生率与非孕妇无显著性差异,国内大量研究的结论与上述观点一致。
(6)暴露前及暴露后预防成本效益评价
国外对于暴露后预防成本效益的相关评价,由于研究地区的自然、社会和经济条件不同,得到的结论也不尽相同。Pannipa 关于泰国儿童暴露前预防与暴露后预防的成本比较发现,当犬咬伤率达到 2%~30% 时,对于儿童采取暴露前免疫和暴露后免疫的预防成本一致,具体取决于应用何种暴露后程序。
美国的研究表明,当感染狂犬病的可能性大于 0.7% 时候,暴露后免疫是经济的。对于低风险区,避免 1 例发病的成本在 50 万到 100 万美金之间,具体数额取决于风险程度。Shim 在坦桑尼亚的研究显示,每伤残调整生命年(Disability Adjusted Life Year,DALY)医疗花费为 27 美元,政府花费为 32 美元。成本效益较低,但对于 1% 的真正暴露于狂犬病的人群来说,非常符合成本效益原则。
国内学者周世红通过建立暴露前及暴露后预防方案的狂犬病发病(死亡)及成本的决策树模型,进行成本效果分析和敏感性分析。在每 10 万人中,暴露前预防可避免 12 人发病,暴露后预防可避免 8 人发病,暴露前预防避免 1 例发病的成本为 273.34 万元,暴露后预防避免 1 例发病的成本为 19.60 万元,前者为后者的 14 倍。
王传林等对暴露后 5 针程序和「2-1-1」程序进行经济成本分析,测算直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本,两种程序的就医成本分别为 694 元、482.2 元,每名患者节省超过 210 元,按每年暴露后接种疫苗 1400 万人计算,采用「2-1-1」程序,全国的就医总成本将节约 29.63 亿元。
被动免疫制剂
WHO 狂犬病专家咨询委员会建议,对于狂犬病病毒 III 级暴露者,应在接种疫苗的同时对伤口进行彻底清洗并在周围浸润注射被动免疫制剂,即人狂犬病免疫球蛋白或马源抗狂犬病血清,以阻止病毒进入神经组织从而获得快速保护作用。另外,对于免疫功能严重低下的暴露者,即使 II 级暴露,也应联合应用被动免疫制剂。
1. 被动免疫制剂的种类
目前国际上狂犬病被动免疫制剂可分为马源免疫球蛋白(Equine rabies immune globulin,ERIG)、马源纯化 F(ab')2 片段制品和人源免疫球蛋白(human rabies immune globulin,HRIG)三种,前两种在国内习惯上沿用「马抗狂犬病血清」的名称(Equine rabies antiserum,ERA)。
我国被批准上市的为马源纯化 F(ab')2 片段制品和 HRIG。依据现行《中国药典 》标准,HRIG 产品效价标准为不低于 100IU/ml,而 ERIG 产品效价标准为不低于 200IU/mL。
HRIG 是采集经人用狂犬病疫苗免疫的人的血浆,采用低温乙醇蛋白分离或其他经批准的分离制造工艺获得的抗狂犬病免疫球蛋白(IgG)。
马源纯化 F(ab')2 片段制品为采用不含人源成分的狂犬病病毒抗原免疫马匹后采集血浆,采用硫酸铵盐析方法获得 ERIG,在 ERIG 基础上经胃蛋白酶水解切除 Fc 段保留完整的 F(ab')2 并高度纯化所得。
ERIG 因其来源相对方便和经济,国内早期暴露后的被动免疫制剂以此产品为主。目前的马源制品均为胃蛋白酶水解制备的 F(ab')2 片段,并改进了纯化方法,以尽量提高制剂的比活性。国内外马抗狂犬病血清的总蛋白含量标准均为 ≤ 17 g/100 ml,国内产品的纯度往往在 10 g/100 ml 左右,其中 F(ab』)2 片段含量不低于 60%,完整 IgG 的含量不高于 10%。
国内 ERA 制品的总蛋白含量绝对值仍须进一步降低,以减少或减轻人体使用后可能引起的异源蛋白所致的不良反应(如血清病,过敏性休克等);其另一个缺点是由于在人体内半衰期较短,因此所需注射剂量比 HRIG 高,增加了不良反应的风险。与此相对,HRIG 由于无异源蛋白反应风险,故不良反应率较低,但其缺点是需要不断从加强免疫的健康人群中获得,来源相对困难,价格昂贵。两者的优缺点比较见表 2 所示。

目前国内生产狂犬病被动免疫制剂的企业及其产品规格详见附表 2。随着狂犬病人免疫球蛋白的供给量增加,患者经济负担将随之减少。
2. 被动免疫制剂的作用机制
抗狂犬病血清作为狂犬病病毒的特异性被动免疫制剂,无需机体免疫应答过程就能够对狂犬病病毒进行即时中和。其主要作用为在疫苗诱导机体产生有效抗体之前,在患者暴露部位立即提供所需的中和抗体,其作用迅速但短暂。而疫苗诱导产生抗体虽需 1~2 周的时间,但抗体可持续存在数年。
从图 3 可以看出狂犬病疫苗暴露后免疫程序启动后分别在 0、3、7、14、28 天诱导产生的抗体滴度变化趋势(实折线),在第一针疫苗注射后至机体产生足量抗体(>0.5IU/mL)之前(主动免疫诱导的保护力空白区或称高风险感染期),被动免疫制剂可为该高风险时段提供免疫保护。
在高风险感染期伤口周围浸润注射的被动免疫制剂可使伤口局部获得高浓度的中和抗体,阻断病毒在伤口中的扩散。值得注意的是,伤口周围浸润注射的中和抗体并不会令外周循环中的抗体水平明显增高,外周循环中的中和抗体水平增高主要依赖于疫苗注射后产生的主动免疫保护。
因此,该阶段被动免疫制剂的浸润注射对疫苗所提供的主动免疫保护所产生的干扰并不严重,但首剂疫苗注射 7 天后,机体已产生较高水平的中和抗体,此时再注射被动免疫制剂已无意义。
3. 被动免疫制剂的保护效果
根据 WHO 狂犬病专家咨询委员会建议,原卫生部颁布的《狂犬病暴露预防处置工作规范(2009 年版)》以及狂犬病疫苗使用说明书等相应规定,III 级暴露即一处或多处皮肤出血性咬伤或被抓伤出血,或被不能确定健康状况的动物唾液污染粘膜,应按暴露后程序在彻底清洗伤口的基础上立即接种疫苗并注射 ERA 或 HRIG。
ERA 按 40IU/kg 给予,HRIG 按 20IU/kg 给予,将被动制剂尽可能多的在咬伤局部浸润注射,剩余部分肌肉注射。对于艾滋病病人等免疫力低下人群,WHO 专家建议即使是 II 级暴露也应联合使用被动免疫制剂。
被动免疫制剂的正确使用十分重要,基本原则是首先在受伤部位局部进行浸润注射,可直接中和刚进入体内的病毒,构建阻遏病毒从伤口向周边神经组织蔓延的第一道屏障。国内很多暴露后免疫失败病例,是因未联合使用被动免疫制剂或使用方法不当造成的。
Khawplod 的研究指出,已单独使用疫苗,而未能及时使用被动免疫制剂的 III 级暴露者,在 7 天内仍应考虑给予被动免疫制剂,其主要依据为在此期间内机体对疫苗的主动免疫保护尚未产生,而局部伤口的浸润注射对于使用疫苗后机体主动免疫产生的影响较小。
抗狂犬病被动免疫制剂的应用最早可追溯到 1891 年,当时即有报道采用疫苗免疫的人全血治疗被疯狼严重咬伤者。此后采用抗血清治疗暴露后病例的案例时有报道,但疗效无法肯定。
WHO 狂犬病专家咨询委员会通过现场观察肯定了疫苗与被动免疫制剂的联合应用效果。1954 年在伊朗一起疯狼咬伤 18 人的事件中,5 人仅单用疫苗治疗,最终 3 人患狂犬病死亡;而暴露程度相似的另外 13 人采用疫苗联合抗血清治疗,最终仅 1 人患病死亡。
伊朗一项为期 17 年的调查显示,单纯用狂犬病疫苗的 298 名重伤病人病死率为 25%,而在疫苗联合抗血清处置的 364 名重伤病人病死率仅为 5.3%。对感染狂犬病病毒的动物模型的研究也发现,尽管均接种狂犬病疫苗,但是否联用抗狂犬病被动免疫制剂的保护效果存在显著性差异。
我国已有多起关于疫苗与被动免疫制剂联合应用效果自然对照的报告。1981 年和 1982 年先后报告两起狂犬病动物伤多人事件,暴露者共 58 人,重伤者中单纯应用疫苗的 3 人均发病死亡,而及时采用疫苗联合马抗狂犬病血清治疗的 26 人均存活。
2004 年,江西省景德镇一狂犬咬伤 29 人,其中 III 级暴露 12 人,1 人未接种疫苗和抗血清发病死亡,而另外 11 人采用疫苗和被动免疫制剂联合处置后全部存活。2010 年报告的一起狂犬咬伤多人面部事件中,单纯采用疫苗治疗的暴露者发病死亡,而其余暴露者采用联合被动免疫制剂治疗后均存活。
由此可见,在疫苗初次免疫接种后的有效中和抗体产生前的窗口期,采用被动免疫制剂联合治疗至关重要,III 级暴露者尤甚。
4. 被动免疫制剂的安全性
最早上市的抗狂犬病被动免疫制剂为马抗狂犬病血清,因血清病发生率高达 40%,美国于 1965 年停止了该抗血清的使用。目前应用的马抗狂犬病血清为利用胃蛋白酶切除 ERIG 免疫球蛋白 Fc 段,通过纯化提高制剂中 F(ab')2 纯度并降低其他血清蛋白成分及过敏物质含量的纯化制剂。
部分马抗狂犬病血清制剂有引起血清病的风险,取决于其总蛋白质含量。一项对使用者的研究发现,ERIG 制剂血清病的发生率从 0.82% 至 6.19% 不等。与 ERIG 相比,纯化的 F(ab')2 制剂血清病发生率大幅降低,且大部分为轻症病例。尽管 F(ab' )2 制剂安全性较好,但由于无法完全除去异性蛋白,仍然不能排除引起个别敏感者出现不良反应的风险。
与马抗狂犬病血清相比,狂犬病人免疫球蛋白(HRIG)则不存在因异源蛋白等因素而导致过敏的风险,不良反应发生率相对更低。其存在的另一个问题就是因其来源于人,理论上具有传播血源性病原体的潜在风险。因此在 HRIG 制品的生产工艺中除采用低温乙醇法外还增加了严格的病毒灭活 / 去除工艺。国内大量的实验和资料证实,目前国内外上市的 HRIG 具有很高的安全性。
5. 经济成本与研究进展
对 HRIG 的经济学研究很少。由于诱导免疫的疫苗成本、人体免疫应答的时间成本以及免疫供血员的人力成本等因素,HRIG 的生产成本非常高。加之 HRIG 要求血清抗体滴度不低于 10IU/mL,对其产量造成限制,故 HRIG 的价格较为昂贵。
马抗狂犬病血清生产成本相对低廉,价格一般为 HRIG 的十分之一,对于发展中国家,ERIG 不失为一种安全、有效的产品。但基于综合因素考虑,美国免疫实施咨询委员会(ACIP)仍优先推荐 HRIG。
鉴于上述被动免疫制剂供应量有限,价格偏高,且存在血清病类过敏反应和血源传播疾病的潜在风险,目前,狂犬病治疗性单克隆抗体研究已取得较大进展。如 2005 年 Bakker 小组获得高亲和活性的人源化单抗 -McABCR57。Lina Sun 等也已成功研发多株具有中和活性的人源化狂犬病治疗性单抗。
依据 WHO 建议,抗狂犬病单克隆抗体制剂应将针对病毒不同抗原位点的多株单抗组合成「鸡尾酒式」组合制剂,以保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。但上述人源化治疗性单克隆抗体离正式商品化尚有一定距离。
狂犬病的预防建议
1. 暴露前预防
(1)基础免疫
所有持续、频繁暴露于狂犬病病毒危险环境下的个体均推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种,如接触狂犬病病毒的实验室工作人员、可能涉及狂犬病病人管理的医护人员、狂犬病病人的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触动物的农学院学生等。此外,建议到高危地区旅游的游客、居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的儿童进行暴露前免疫。
免疫程序:第 0 天、第 7 天和第 21 天(或第 28 天)分别接种 1 剂,共接种 3 剂。
接种途径、部位和剂量:肌内注射。2 岁及以上儿童和成人于上臂三角肌注射;2 岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂 0.5 ml 或 1.0 ml(具体参照产品规格或产品说明书)。
(2)加强免疫
如出于暴露前预防的目的,则已接受全程基础免疫者无需定期进行加强免疫。定期加强免疫仅推荐用于因职业原因存在持续、频繁或较高的狂犬病病毒暴露风险者(如接触狂犬病病毒的实验室工作人员和兽医)。
免疫程序:接触狂犬病病毒的实验室人员每 6 个月监测一次血清中和抗体水平;兽医、动物疫控部门等每 2 年监测一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平 <0.5 IU/ml 时需加强接种 1 剂。
接种途径、部位和剂量:肌内注射。2 岁及以上儿童和成人于上臂三角肌注射;2 岁以下儿童可在大腿前外侧肌注射。每剂 0.5 ml 或 1.0 ml(具体参照产品规格或产品说明书)。
(3)使用禁忌
对于暴露前预防,对疫苗中任何成分曾有严重过敏史者应视为接种同种疫苗的禁忌症。妊娠、患急性发热性疾病、急性疾病、慢性疾病的活动期、使用类固醇和免疫抑制剂者可酌情推迟暴露前免疫。免疫缺陷者不建议进行暴露前免疫,如处在狂犬病高暴露风险中,亦可进行暴露前免疫,但完成免疫接种程序后需进行中和抗体检测。对一种品牌疫苗过敏者,可更换另一种品牌疫苗继续原有免疫程序。
2. 暴露后预防
(1)暴露的定义与分级
狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或者破损皮肤处,或者开放性伤口、粘膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。此外,罕见情况下,可以通过器官移植或吸入气溶胶而感染狂犬病病毒。
按照暴露性质和严重程度将狂犬病暴露分为三级:
I 级暴露:符合以下情况之一者:
a. 接触或喂养动物;
.  完好的皮肤被舔;
c. 完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。
II 级暴露:符合以下情况之一者:
a. 裸露的皮肤被轻咬;
. 无出血的轻微抓伤或擦伤。
首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损;当肉眼难以判断时,可用酒精擦拭暴露处,如有疼痛感,则表明皮肤存在破损(此法仅适于致伤当时测试使用)。
III 级暴露:符合以下情况之一者:
a. 单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤(「贯穿」表示至少已伤及真皮层和血管,临床表现为肉眼可见出血或皮下组织);
. 破损皮肤被舔舐(应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因 查看全部


近期,由中国疾病预防控制中心办公室指定的《狂犬病预防控制技术指南(2016)》一文,发布在中国疾病预防控制中心官网,现整理如下,供广大医生参考学习。
摘要
狂犬病是由狂犬病病毒感染引起的一种动物源性传染临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。近年来,狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列,给人民群众生命健康带来严重威胁。
为指导基层疾控机构做好狂犬病的预防控制工作,尤其是暴露后的预防处置,降低狂犬病所致死亡,中国疾病预防控制中心组织专家,参考世界卫生组织和美国疾控中心的技术指南,以及国内外最新研究进展,制定了《狂犬病预防控制技术指南(201 6 版)》。
本指南系统回顾了狂犬病的病原学、临床学、实验室诊断、流行病学、疫苗和被动免疫制剂的种类、机理、效果、安全性和不良反应监测与处置,以及暴露预防处置方法等内容的科学证据,在此基础上对狂犬病暴露前和暴露后预防处置的伤口处置、疫苗接种和被动免疫制剂使用等技术给出了推荐建议。
本指南适用于从事狂犬病防控工作的各级各类疾病预防控制机构、狂犬病暴露预防处置门诊、医疗机构感染科和急诊科等专业人员。根据狂犬病的国内外研究进展,本指南今后将不断更新、完善。
病原学和实验室诊断
1. 病原学
狂犬病病毒(Rabies virus,RABV)属于单负病毒目(Mononegavirales)弹状病毒科(Rhabdoviridae)狂犬病毒属(Lyssavirus)。狂犬病病毒颗粒呈子弹状,长 100~300nm,直径约 75nm。病毒基因组长约 12kb,为不分节段的单股负链 RNA,从 3'到 5' 端依次编码 5 种结构蛋白,分别为核蛋白(Nucleoprotein,N)、磷蛋白(Phosphoprotein,P)、基质蛋白(Matrixprotein,M)、糖蛋白(Glycoprotein,G)和依赖 RNA 的 RNA 多聚酶(RNA dependent RNA polymerase or Large protein,L)。
病毒颗粒由囊膜(Envelope)和核衣壳(Nucleocapsid)两部分组成,基因组 RNA 及外层紧密盘绕的 N、P、L 蛋白共同构成具有转录、翻译功能的核衣壳;颗粒外层脂质膜表面镶嵌着 G 蛋白以三聚体构成的纤突 ( Spike),为病毒中和抗原及与宿主受体结合的部位,M 蛋白位于外壳内侧和核衣壳之间,连接内外两部分。
狂犬病病毒不耐高温,悬液中的病毒经 56 度 30~60 分钟或 100 度 2 分钟即失去感染力。脑组织内的狂犬病病毒在常温、自溶条件下,可保持活力 7~10 天,4 度 可保存 2~3 周。狂犬病病毒在 pH 7.2~8.0 较为稳定,超过 pH 8 易被灭活。狂犬病病毒对脂溶剂(肥皂水、氯仿、丙酮等)、乙醇、过氧化氢、高锰酸钾、碘制剂以及季铵类化合物(如苯扎溴铵)等敏感。1:500 稀释的季胺类消毒剂、45%~70% 乙醇、1% 肥皂水以及 5%~7% 碘溶液均可在 1 分钟内灭活病毒,但不易被来苏水溶液灭活。
不同型别狂犬病病毒的致病性不同:在犬、猫等哺乳动物中传播,也称「街毒」的狂犬病病毒毒力很强,感染后一旦出现临床症状,病死率几乎 100%,是世界上病死率最高的传染病;而在蝙蝠中传播的狂犬病病毒毒力相对较弱。
直到 20 世纪 50 年代,RABV 一直被认为是狂犬病的唯一病原。通过对来自尼日利亚的与 RABV 有血清学相关性的病毒即 LBV(Lagos bat virus)和 MOKV(Mokola virus)的鉴定,以及对(1970 年分离自南非被蝙蝠咬伤病人的 DUVV(Duvenhage virus)病毒的分析,发现了狂犬病病毒群的复杂性,由此出现了「狂犬病相关病毒(Rabies-related virus)」和「狂犬病血清型」的术语,目前分别将 RABV、LBV、MOKV、DUVV 确定为四种血清型。
1950 年以来在欧洲分离到的蝙蝠病毒与 DUVV 呈血清学相关性,应用单克隆抗体反应将欧洲蝙蝠病毒进一步分为 EBLV-1(European bat lyssavirus 1)和 EBLV-2(European bat lyssavirus 2)。
针对狂犬病相关病毒多样性的遗传进化研究,产生了新的专业术语「基因型」,并继续发现了新的基因型,如 1997 年从澳大利亚果蝠中分离到的 ABLV(Australian bat lyssavirus)确定为基因 7 型。
为了更好地对日益增多的狂犬病相关病毒进行归类,国际病毒分类委员会(International Committee of Taxonomy Virus,ICTV)主持设立了狂犬病病毒属,将现存的基因型作为狂犬病病毒分类的基础,并结合系统发生进化树的拓扑结构、单克隆抗体反应谱,以及生态、宿主、地理范围等特征确立了病毒种类。
2014 年,ICTV 最新分类结果明确了 14 种(Species)狂犬病病毒。
除了上述 7 个基因型代表 7 种不同的狂犬病病毒外,21 世纪新发现的另外 7 种病毒包括从中亚食虫蝙蝠中分离到的 KHUV(Khujand virus)和 ARAV(Aravan virus),从俄罗斯食虫蝙蝠中分离到的 IRKV(Irkut virus)和 WCBV(West Caucasian bat virus),从非洲肯尼亚食虫蝙蝠中分离到的 SHIBV(Shimoni bat virus),从法国、德国食虫蝙蝠中分离到的 BBLV(Bokeloh bat lyssavirus)和坦桑尼亚非洲灵猫身上分离到的 IKOV(Ikoma lyssavirus) 。
2011 年从西班牙蝙蝠中分离到的 LLEBV(Lleida bat lyssavirus)尚未经 ICTV 明确归类。
2. 实验室诊断
标本采集:病人发病后(死亡前)可采集其唾液(间隔 3~6 小时,至少采集 3 份)、脑脊液、血清及颈后带毛囊的小块皮肤;病人死后最好采集其脑组织标本(小脑和脑干)进行实验室检测。
直接免疫荧光法(Direct Fluorescent Antibody Test,DFA)是狂犬病诊断的金标准,可以快速、敏感、特异地检测人和动物脑组织中的病毒抗原。临床病例活体组织标本(如颈后部皮肤毛囊)亦可进行 DFA 检测。直接快速免疫组化法(Direct Rapid Immunohistochemical Test,DRIT)及酶联免疫吸附测定法(Enzyme-Iinked Immuno Sorbent Assay,ELISA)亦可特异检测狂犬病病毒抗原。
病毒核酸检测可用于早期诊断,以逆转录 PCR 法(Reverse  Transcription-PCR,  RT-PCR)(包括 Real-time RT-PCR)检测体液(唾液、血清等)和脑组织等标本,但需要严格的质量控制以保证结果的准确性。脑组织及唾液等病毒含量高的样本还可进行病毒分离。细胞培养分离所需时间(1~2 天)远少于小鼠颅内接种分离法所需时间(10~21 天),且前者的生物安全风险远小于后者。
未接种过疫苗的患者,发病早期几乎没有中和抗体产生,到发病晚期(通常在临床症状出现后 7-8 天),病毒在脑内大量增殖后突破血脑屏障进入血液,刺激机体产生低水平的中和抗体。通过病毒中和试验检测病人血清或脑脊液中的中和抗体,可作为狂犬病诊断的依据之 -。
世界卫生组织(Mrorld Health Organization,WHO)推荐的抗狂犬病病毒中和抗体标准检测方法包括快速荧光灶抑制试验 ( Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test.RFFIT)和小鼠脑内中和试验(Mouse Neutralization Test,MNT)。
由于 RFFIT 法无需使用小鼠,所用时间短(24 小时),目前已被广泛采用。RFFIT 方法也是我国现行药典规定的检测狂犬病病毒中和抗体的标准方法之一。
此外,常用的狂犬病病毒中和抗体检测方法还有荧光抗体病毒中和试验(Fluorescent AntibodyVirus Neutralization Test, FAVNT)。用 ELISA 法测定的抗狂犬病病毒糖蛋白抗体滴度与用病毒中和试验测定的结果有一定的相关性(约 80% 符合率),但相应试剂盒尚未普及。
此外,还可以通过检测中和抗体,监测暴露前抗体背景及暴露后疫苗注射的免疫效果。WHO 狂犬病专家咨询委员会认为:中和抗体水平等于或高于 0.5IU/ml 时,接种者才具备了有效的保护能力;如果发现中和抗体水平低于 0.5IU/ml,应进行加强免疫,至达到有效保护水平为止。
临床学
1. 发病机理
大多数人间狂犬病病例是由于被患狂犬病的动物咬伤所致,少数是由于被抓挠或伤口、粘膜被污染所致,因移植狂犬病患者捐赠的器官或组织发病也偶有报道,但病毒不能侵入没有损伤的皮肤。
嗜神经性是狂犬病病毒自然感染的主要特征,病毒的复制几乎只限于神经元内。病毒最初进入伤口时,不进入血液循环(通常在血液中检测不到狂犬病病毒),而是在被咬伤的肌肉组织中复制,然后通过运动神经元的终板和轴突侵入 外周神经系统。
在一些蝙蝠变异株中,由于嗜皮肤性,病毒增殖也可以发生在感觉神经。病毒进入外周神经后,以运输小泡为载体,沿轴突以逆轴浆运动的方向向中枢神经系统「向心性」移行,而不被感觉或交感神经末梢摄取。其移行速度取决于转运方式,逆向轴突运输速度较快,可达 5~100 mm/ 天,如一定范围内(如 10μm 至 2 cm)的突触同时受感染,病毒移行速度甚至会更快。
病毒在轴突移行期间不发生增殖,当到达背根神经节后,病毒即在其内大量增殖,然后侵入脊髓和整个中枢神经系统。动物实验发现,狂犬病病毒从脊髓上行到脑的扩散速度非常迅速,一旦侵入脑则迅速增殖,脑干最先受累,也是感染最重的区域。
在中枢神经系统中增殖后,病毒通过在运动轴突的顺向轴浆运输「离心性」扩散进入腹侧根、被根神经节及其感觉轴突,并感染感觉轴突支配的肌梭、皮肤、毛囊及其他非神经组织,主要累及神经丛和唾液腺腺泡细胞,并经唾液腺排放到唾液中,再由咬伤伤口或被带毒唾液污染的粘膜传播到下一个受害者。
在感染末期,心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经外组织也同时受累。临床发病时,病毒已广泛分布于中枢神经系统及神经外的器官中。
人间狂犬病潜伏期从 5 天至数年(通常 2~3 个月,极少超过 1 年),潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统,潜伏期就越短。
此外,肌肉特异性小 RNA 可能通过抑制病毒在肌肉中的转录和复制影响潜伏期。狂犬病实验感染动物(如犬)的最长潜伏期为半年。在潜伏期内,病毒主要存在于外周肌肉或神经细胞中。
包括人类在内的多种哺乳动物感染狂犬病病毒后,随着病毒在中枢神经系统的扩散,均可引起严重的进行性脑、脊髓、脊神经根炎,病毒数量与临床症状的严重程度无关。人类的临床表现可分为狂躁型和麻痹型两种,临床分型可能与病毒对神经组织不同位点的特异性反应有关,而与病毒在中枢神经系统内的解剖定位无关。
电生理学研究发现,麻痹型狂犬病的虚弱症状与外周神经轴突病变或者脑白质变性有关。病毒首先侵入运动神经元解释了狂躁型狂犬病人亚临床的前角细胞功能失调要早于感觉消失症状的出现,并且症状首先发生在被咬伤部位附近,再逐渐发展到身体其他部位。同样的解释也适用于麻痹型狂犬病人的前驱症状和体征。
犬类麻痹型狂犬病的核磁弥散张量成像显示,脑干部位神经束的完整性受损,限制了病毒向前脑的传播。病毒的免疫逃避策略加之血脑屏障的完整性阻碍了中枢神经系统中病毒的清除。目前尚无狂犬病病人因免疫抑制或加强而死亡的证据。
如无重症监护,病人会在出现神经系统症状后 1~5 天内死亡。目前对狂犬病导致死亡的病理生理学尚未阐明。尽管脑、脊髓、脊神经根的炎症广泛分布,但并没有破坏神经组织结构。死因可能是由于控制循环和呼吸系统的中枢神经系统受累或功能障碍。
1. 临床表现与诊断标准
(1)狂犬病暴露者的伤口感染对于狂犬病暴露者而言,除了罹患狂犬病的风险外,动物咬伤还可以导致各种复杂的外科伤口、可能的严重并发症以及继发的细菌感染。致伤动物不同,所导致的伤口类型、临床特点以及预后均有所不同。
例如,普通外科创伤的伤口感染率通常为 5%~7%,而在 III 级暴露中,犬咬伤伤口大部分为撕裂伤(约 60%~76.5%),而猫咬伤大部分为穿刺伤(约 85.3%);犬咬伤伤口平均感染率约 14.8%,而猫咬伤约为 26.8%;手、足部位的咬伤伤口感染率明显较其他部位要高;犬咬伤容易引起化脓性软组织感染,而猫咬伤容易引起淋巴管 / 淋巴结炎、丹毒等。
引起咬伤伤口感染的细菌主要来源于动物口腔,48% 的犬咬伤和 63% 的猫咬伤感染伤口分离出需氧和厌氧菌混合感染,犬咬伤感染伤口分离出的主要细菌是犬属巴斯菌属,而出血败血型巴斯菌属是猫咬伤感染伤口内最主要的菌种。灵长类咬伤感染伤口内分离的菌种包括嗜血杆菌、核粒梭形菌、微小消化链球菌、放线菌属、产碱杆菌和直肠沃林氏菌(拟杆菌属)。
猪咬伤伤口分离出的菌种主要包括猪放线菌、拟杆菌属、大肠杆菌、黄杆菌属、多杀性巴斯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林 MRSA)等。巴斯菌属、链球菌、葡萄球菌、摩拉克菌和奈瑟菌属是最常见的需氧菌;梭形杆菌属、拟杆菌属、噬卟啉拟杆菌属是最常见的厌氧菌,且其中大部分细菌为产 β- 内酰胺酶,甚至是耐甲氧西林的菌种(MRSA),因此,在伤口感染或预防性使用抗生素时,需考虑病原菌耐药因素。
(2)狂犬病的临床表现
狂犬病在临床上可表现为狂躁型(大约 2/3 的病例)或麻痹型。由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型,而吸血蝙蝠传播的狂犬病一般表现为麻痹型。
狂躁型患者以意识模糊、恐惧痉挛,以及自主神经功能障碍(如瞳孔散大和唾液分泌过多等)为主要特点。麻痹型患者意识清楚,但有与吉兰一巴雷综合征(Guillain-Barre Syndrome,GBS)相似的神经病变症状。GBS 是脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病,又称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎,临床主要表现为进行性、上升性、对称性麻痹,四肢软瘫,以及不同程度的感觉障碍。
与 GBS 不同的是,狂犬病患者一般伴有高热、叩诊肌群水肿(通常在胸部、三角肌和大腿)和尿失禁,而不伴有感觉功能受损。
根据病程,狂犬病的临床表现可分为潜伏期、前驱期、急性神经症状期(兴奋期)、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。但实际上发病是一个连续的临床过程,而不是简单的一系列可以独立分割的表现。
a.   潜伏期:从暴露到发病前无任何症状的时期,一般为 1~3 个月,极少数短至两周以内或长至一年以上,此时期内无任何诊断方法。
. 前驱期:患者出现临床症状的早期,通常以不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始,50%~80% 的患者会在原暴露部位出现特异性神经性疼痛或感觉异常(如痒、麻及蚁行感等),可能是由于病毒在背根神经节复制或神经节神经炎所致。此时期还可能出现无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。前驱期一般为 2~10 天(通常 2~4 天)。
c. 急性神经症状期:患者出现典型的狂犬病临床症状,有两种表现,即狂躁型与麻痹型。
狂躁型患者出现发热并伴随明显的神经系统体征,包括机能亢进、定向力障碍、幻觉、痉挛发作、行为古怪、颈项强直等。其突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。
恐水、怕风是本病的特殊症状,典型患者见水、闻流水声、饮水或仅提及饮水时,均可引起严重的咽喉肌痉挛。患者虽渴极而不敢饮,即使饮后也无法下咽,常伴声嘶及脱水。亮光、噪声、触动或气流也可能引发痉挛,严重发作时尚可出现全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痉挛,故可导致呼吸困难及发绀。
大多数动物狂犬病病例的机能亢进期会持续数小时至数天,人间狂犬病病例的机能亢进为间歇性,由数个持续 1~5 分钟的兴奋期组成。患者的神志大多清楚,亢进期之间,患者一般合作,并可以进行交流。急性神经症状期的其他异常表现包括肌束震颤(尤其是暴露部位附近)、换气过度、唾液分泌过多、局部或全身痉挛,以及一些较罕见的症状,包括阴茎异常勃起或性欲增强,这些体征都与自主神经功能障碍有关。本期一般持续 1~3 天。
麻痹型患者无典型的兴奋期及恐水现象,而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛开始,继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、肌肉瘫痪、大小便失禁等,呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等类 GBS 表现。其病变仅局限于脊髓和延髓,而不累及脑干或更高部位的中枢神经系统。
d. 麻痹期:指的是患者在急性神经症状期过后,逐渐进入安静状态的时期,此时痉挛停止,患者渐趋安静,出现弛缓性瘫痪,尤以肢体软瘫最为多见。麻痹可能是对称性或非对称性的,以被咬肢体侧更为严重;或者呈上升性,类似 GBS。
眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌也可受累,表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进而患者的呼吸渐趋微弱或不规则,并可出现潮式呼吸;脉搏细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。临终前患者多进入昏迷状态,呼吸骤停一般在昏迷后不久即发生。本期持续 6~18 小时。
狂犬病的整个自然病程一般不超过 5 日。死因通常为咽肌痉挛而窒息或呼吸循环衰竭。本病在临床上需与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎、GBS 等相鉴别。
(3)诊断标准
原国家卫生部 2008 年颁布的狂犬病诊断标准:
根据患者的流行病学、临床表现和实验室检查结果进行综合判断,病例确诊需要实验室证据。
a. 临床诊断病例
符合下列任一项即可诊断:典型的狂躁型狂犬病临床表现;明确的动物致伤史 + 典型的麻痹型狂犬病临床表现。    
. 确诊病例
临床诊断病例加下列任一项,即可确诊:直接荧光抗体法(或 ELISA 法):检测患者唾液、脑脊液或颈后带毛囊的皮肤组织标本中狂犬病病毒抗原阳性,或用 RT-PCR 检测狂犬病病毒核酸阳性;细胞培养方法:从患者唾液或脑脊液等标本中分离出狂犬病病毒;脑组织检测:尸检脑组织标本,用直接荧光抗体法或 ELISA 法检测狂犬病病毒抗原阳性、RT-PCR 检测狂犬病病毒核酸阳性、细胞培养方法分离出狂犬病病毒。
c. WHO 的狂犬病定义
临床病例:病例具有急性神经性综合征(如脑炎),主要表现为机能亢奋(如狂躁型狂犬病)或者麻痹综合征(如麻痹型狂犬病),如果没有重症监护支持,病人通常会在首发症状出现后 7-11 天内进行性发展为昏迷和死亡,常见死因为呼吸循环衰竭。
符合下列实验室标准中的 1 种或几种即可确诊:
存在病毒抗原;细胞培养方法或实验动物接种中分离到病毒;未接种疫苗者的脑脊液或血清中存在病毒特异性抗体;通过分子生物学方法在活体或尸检样本(如脑活检样本、皮肤、唾液、浓缩尿)中检测到病毒核酸。
WHO 的狂犬病病例分类如下:
疑似病例:符合临床病例定义的病例;
可能病例:疑似病例,同时具有与疑似狂犬病动物接触的可靠病史;
确诊病例:实验室确认的疑似病例或可能病例。
在缺少动物暴露史或临床疑似脑炎症状的情况下,如果实验室诊断检测明确,仍可进行确定性诊断。对可能感染狂犬病的患者在采取适当预防措施情况下进行核磁共振成像检查可能有助于诊断。
无论临床类型如何,当脑干、海马、下丘脑、深层和皮层下白质以及深层和皮质灰质的核磁共振 T2 成像出现模糊、微弱的异常高信号时,均提示可能为狂犬病。疾病晚期,当患者进入昏迷状态时,增强核磁可以清楚地显示上述改变,这些特征可用来将狂犬病与其它病毒性脑炎相区别。脑部 CT 几乎没有诊断价值。
流行病学
1. 疾病负担
狂犬病在全球广泛分布,除南极洲外,所有大陆均有人间狂犬病报告。进入 21 世纪后,狂犬病仍然是重要的公共卫生威胁,全球每年约有 60000 人死于狂犬病,是致死人数最多的动物源性传染病,每年由此引发的经济负担约为 40 亿美元。
目前,除许多太平洋岛国无狂犬病报告外,仅有澳大利亚消除了肉食动物狂犬病,西欧、加拿大、美国、日本、马来西亚和少数拉丁美洲国家消除了犬狂犬病。
目前,99% 的人间狂犬病发生在发展中国家,主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲及加勒比海地区。亚洲的狂犬病病例数居全球首位,估计年死亡人数达 30000 人(95%CI,8100~61400)。印度为当前狂犬病疫情最严重的国家,据估计年狂犬病发病数为 2 万~3 万例,发病率为 2/10 万。
中国人间狂犬病发病仅次于印度,2007 年疫情高峰时,年报告病例数达 3300 例。2004~2014 年,狂犬病死亡人数一直高居我国传染病死亡数的前 3 位。此外,调查显示,部分地区狂犬病漏报率可能高达 35%,提示我国狂犬病的疾病负担可能存在低估。
2. 感染动物来源
狂犬病在自然界的储存宿主动物包括食肉目动物和翼手目动物,狐、狼、豺、鼬獾、貉、臭鼬、浣熊、猫鼬和蝙蝠等也是狂犬病的自然储存宿主,均可感染狂犬病病毒成为传染源,进而感染猪、牛、羊和马等家畜。狂犬病易感动物主要包括犬科、猫科及翼手目动物,禽类、鱼类、昆虫、蜥蛎、龟和蛇等不感染和传播狂犬病病毒。
全球范围内,99% 的人间狂犬病是由犬引起,特别是亚洲、非洲等狂犬病流行区,犬是引起人间狂犬病的最主要原因。而犬狂犬病疫情控制较好的欧洲、北美、澳大利亚及部分拉丁美洲国家的传染源为蝙蝠、狐、豺、狨猴、猫鼬和浣熊等野生动物。
宿主动物中,蝙蝠较为特殊,由于蝙蝠暴露可能为极难察觉的细微咬伤或损伤,从而导致暴露风险大为提高。WHO 及美国 CDC(Centers for Disease Control)均将蝙蝠暴露归类为严重暴露,要求将其按照 III 级暴露进行处置。
美国和加拿大 1950~2007 年间 56 例蝙蝠导致的人间狂犬病病例中,有明确咬伤史者仅 22 例(39%);与蝙蝠直接接触而无咬伤(如触摸蝙蝠)者 9 例(16%);有 6 例(11%)并无明确接触史,仅发现房间内有蝙蝠;而无直接接触者为 19 例(34%)。
WHO 指出,对北美洲和欧洲狂犬病流行地区的野生和家栖啮齿类动物的大规模检测显示,此类动物极少感染狂犬病,狂犬病病毒终端溢出性感染仅为偶发事件,说明此类动物并非狂犬病的贮存宿主,也不参与该疾病的流行和传播。
美国 CDC 也指出,啮齿类(尤其小型啮齿类,如:花栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠)和兔形目(包括家兔和野兔)极少感染狂犬病,也未发现此类动物导致人间狂犬病的证据。根据美国 20 年(1985-2004 年)的监测,尽管在浣熊狂犬病发病地区,偶有旱獭(土拨鼠)感染狂犬病的记录,但从未在小型啮齿动物中检测到狂犬病病毒,也无啮齿类或兔形目动物导致人间狂犬病病例的证据。
3. 我国狂犬病流行特征
20 世纪 50 年代以来,我国狂犬病先后出现了 3 次流行高峰。第一次高峰出现在 20 世纪 50 年代中期,年报告死亡数曾逾 1900 人。第二次高峰出现在 20 世纪 80 年代初期,1981 年全国狂犬病报告死亡 7037 人,为新中国成立以来报告死亡数最高的年份。
整个 80 年代,全国狂犬病疫情在高位波动,年报告死亡数均在 4000 人以上,年均报告死亡数达 5537 人。第三次高峰出现在 21 世纪初期,狂犬病疫情在连续 8 年快速下降后,重新出现快速增长趋势,至 2007 年达到高峰,当年全国报告死亡数达 3300 人。
在第三次疫情高峰前后,我国采取了一系列遏制狂犬病的措施,包括落实狂犬病防控措施、建立狂犬病多部门防控机制、强化犬只管理和动物狂犬病防治,以及加强人用狂犬病疫苗和被动免疫制剂质量监管等,取得了较为显著的防治效果。自 2008 年起,我国狂犬病疫情出现持续回落,至 2014 年报告发病数已降至 1000 例以下,较 2007 年的峰值下降了 72%。
历史上我国所有省份均报告过狂犬病病例。近年狂犬病疫情主要分布在人口稠密的华南、西南、华东地区,但其他省份也时有疫情报告。1996~2008 年,除西藏和青海外,其余 29 省均有狂犬病病例报告,报告病例数排名前 10 位的省份为广西、湖南、贵州、广东、江西、江苏、湖北、河南、四川和安徽,报告病例占全国总数的 86.9%。   
2007 年以来,狂犬病波及地区数呈下降趋势,但速度相对缓慢。2007 年全国 23 省共 993 个县(区)报告病例,2014 年仍有 567 个县(区)报告病例。2007 年后,多数省份狂犬病疫情呈下降趋势,特别是疫情较重的省份下降显著,但疫情有向北和向西北地区扩展的趋势,河北、山西、云南、陕西、海南、重庆等既往报告发病数较少的省份曾一度出现疫情上升。2012 年后,各省疫情均呈持续下降趋势。
我国每个月均有狂犬病病例报告,夏秋季高发,发病高峰一般出现在 8 月。2005~2011 年监测数据分析显示,不同地区的季节性特征存在差异,纬度越高季节性越明显,病例发病的时间相对集中。
病例呈现「三多」的特征:农村地区病例较多,农民一般占病例总数的 65% 以上;男性病例数约为女性的 2 倍;15 岁以下儿童和 50 岁以上人群发病较多,1996~2008 年近 25% 的病例为 15 岁以下儿童。
病例主要由犬伤所致,约占 90% 左右;其次为猫,占 5% 左右,其他致伤动物包括马、松鼠、猪、蝙蝠、猴和獾等,但较为少见,仅占不到 5%。约 50% 伤人动物为家养,其中绝大多数家养动物未接种动物狂犬病疫苗,流浪动物约占伤人动物总数的 25%。
根据我国人用狂犬病疫苗的使用量,估计全国年暴露人口数逾 4000 万。部分狂犬病高发省份的监测显示,90% 以上的暴露就诊人群为 II 级和 III 级暴露,其中 III 级暴露约 40%。全部暴露者中,约 10% 未全程接种疫苗;III 级暴露者中,仅 15% 左右接受被动免疫制剂注射。绝大多数病例由狂犬病病毒街毒感染所致,但也有少量由狂犬病毒属相关病毒感染致病的报道。
人用狂犬病疫苗
1. 人用狂犬病疫苗的历史和现状
1882 年,法国人路易巴斯德先生首次成功发明了人用狂犬病疫苗,之后经历了早期的动物神经组织疫苗、禽胚疫苗、细胞培养的粗制疫苗,发展到目前技术日趋完善的原代地鼠肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和 Vero 细胞培养的纯化疫苗。
早期的神经组织疫苗免疫效果不佳(全程免疫后仍有 1‰  的死亡病例),且疫苗接种后局部和全身反应严重,由于疫苗中含有动物脑组织的髓磷脂成分,接种后可能引起神经性麻痹反应(变态反应性脑脊髓炎)。WHO 于 1984 年建议停止生产和使用神经组织疫苗,目前各国已陆续停止使用。
20 世纪 60 年代起,采用细胞和组织胚胎培养技术生产的狂犬病疫苗(Cell Culture and Embryonated Egg-based Rabies Vaccines,CCEEVs)取得了长足发展。由于采用了细胞培养和纯化技术,CCEEVs 避免了产品中残留动物脑组织、细胞蛋白残留等引起的不良反应,提高了疫苗效价和免疫后抗体水平,减少了注射针次,最大限度降低了免疫失败病例。
现已证明,CCEEVs 可安全有效地预防狂犬病。目前广泛使用的有 Vero 细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗等。
人二倍体细胞疫苗(Human Diploid Cell Rabies Vaccine,HDCV)为美国 Wistar 研究所首创,随后法国 Merieux 研究所 1974 年获得生产许可,经多中心临床人体观察,该疫苗接种后不良反应发生率低、症状轻,免疫效果好。但是人二倍体细胞增殖慢、病毒产量低、疫苗成本高、价格贵、尚不能得到广泛应用。
纯化 Vero 细胞狂犬病疫苗由法国 Merieux 研究所于 1985 年获得生产许可,人体观察不良反应轻、效果好,与人二倍体细胞疫苗有着同样的安全性和效力。而且由于培养的狂犬病病毒滴度高、疫苗产量大、价格低,在世界范围得到了广泛的应用。
纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗根据不同厂家的临床观察,其不良反应较轻微,免疫效果、安全性和有效性均较好。
现代生物技术的发展为新型疫苗的研究提供了更多可能性,比如重组疫苗、DNA(Deoxyribonucleic acid)疫苗、多肽疫苗等。但是与纯化细胞疫苗相比,大部分没有优势,个别重组疫苗已应用于野生动物,但目前在人体的研究进展不明。例如,临床实验结果显示,含有狂犬病 G 蛋白的痘苗和金丝雀痘病毒载体疫苗接种 2 剂可产生中和抗体,但抗体水平低于人二倍体细胞疫苗。
2. 我国人用狂犬病疫苗的历史和现状
1980 年以前,我国一直生产和使用羊脑制备的经石炭酸灭活的脑组织疫苗。
1965 年,我国开始研制原代地鼠肾细胞培养的原液灭活疫苗,此疫苗须加入氢氧化铝(AI(OH)3)作为佐剂以增加疫苗效力,1980 年获生产许可证书,当时以 Habel 法测定疫苗效力,要求保护指数 ≥ 1 0000,需皮下注射 14 针;后改用 NIH 法测定效价,效价定为 1.3IU/2 ml,免疫程序也改为 5 针法。
Fangtao Lin 的研究显示,该疫苗注射后抗体水平高于羊脑疫苗,对确诊为狂犬病的动物致伤的暴露者有保护作用。由于新疫苗效价仍较低且免疫失败病例频发,卫生部决定改进疫苗生产工艺,将疫苗培养的病毒原液超滤浓缩 3~5 倍以提高疫苗中抗原含量,使加入氢氧化铝佐剂后的疫苗效价能达到 ≥ 2.5IU 的标准。
然而,单纯浓缩疫苗在提高效力的同时,由于杂质蛋白残留物含量相应增高,不良反应发生率升高且症状加重,严重不良反应发生率达 5%~10%。此后,为改进疫苗的质量特性,引入柱层析等纯化技术去除杂质蛋白,疫苗仍然添加氢氧化铝佐剂,NIH 法检测效价可达 2.5IU 以上,达到了 WHO 设定的疫苗有效标准。
使用 WHO 推荐的通用的暴露前「3 针法」和暴露后「5 针法」,尽管添加氢氧化铝佐剂可以增加免疫效果,但会导致机体免疫应答缓慢,产生中和抗体延迟。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫,疫苗诱导免疫的时效性非常重要。
2005 年,国家食品药品监督管理局要求去除氢氧化铝佐剂。临床研究显示,去佐剂疫苗的早期免疫反应明显高于佐剂疫苗,初次免疫 14 天中和抗体阳转率可达 100%,且不良反应发生率低。1990 年以来,我国研制或引进 Vero 细胞为基质的纯化狂犬病疫苗大量上市,2014 年,国产人二倍体细胞疫苗也批准上市,疫苗种类不断增多,我国目前批准上市的人用狂犬病疫苗种类见表 1。

3. 人用狂犬病疫苗免疫程序的演变
人类最早由路易巴斯德应用感染狂犬病病毒的干燥兔脊髓悬液的减毒活病毒尝试预防狂犬病,连续注射 13 针而获得成功。之后研发的灭活神经组织疫苗需连续接种 14~21 针。随着细胞培养疫苗的出现,疫苗的免疫原性有了较大提高,通过实验不同免疫针次和间隔时间进行抗体应答比较,
对于效价高于 2.5IU/ 剂的细胞培养疫苗可采用简化的接种程序,欧洲率先采用 0、3、7、14、28、90 天注射的 6 针接种程序。随着研究数据的积累发现第 6 针疫苗的接种并不能显著提高抗体水平,所以改为根据受种者机体的具体情况决定是否接种第 6 针,一般情况下仅需要接种 5 针。之后,「5 针法」被 WHO 推荐且目前仍在全球广泛应用。
1984 年,前南斯拉夫的 Zagreb 公共卫生研究院针对不同种类狂犬病疫苗进行不同间隔接种的免疫程序及优化接种程序的探索研究,结果显示,于 0 天左右上臂三角肌各接种 1 剂,7、21 天再分别接种 1 剂的免疫程序所产生的中和抗体时间较早,且水平也较高,此免疫程序被称为「2-1-1」程序。1992 年 WHO 在狂犬病专家委员会第八次会议中正式推荐应用。
美国免疫实施顾问委员会(AdvisoryCommittee on Immunization Practices,ACIP)于 2009 年在综合已发表文献的基础上,建议健康成年人在规范处置的情况下,可采取原 5 针免疫程序减少最后 1 针的方法,即在 0、3、7、14 天注射的「简易 4 针法」免疫程序。
目前,WHO 推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括「5 针法」(Essen 法)、「2-1-1」程序(Zagreb 法)以及 ACIP 推荐的「简易 4 针法」。推荐的暴露前免疫肌内注射方案为 3 剂疫苗,分别在 0、7 和 21 或 28 天接种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括「5 针法」和「2-1-1」程序两种,各疫苗的免疫程序以国家食品药品监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。
4. 人用狂犬病疫苗的免疫机制、毒株及质量标准
狂犬病病毒 RNA 编码核蛋白(N)、M1、M2、病毒包膜糖蛋白(G)和 L 五种蛋白,其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原,可有效刺激特异性辅助性 T 细胞(helper T,Th)和细胞毒性 T 细胞(Cytotoxic lymphocyte,CTL)增生,并诱导机体产生特异性抗体。
G 蛋白特异性抗体是狂犬病疫苗最重要的保护性抗体,免疫效果主要依赖其抗原表位、结构、蛋白折叠及糖基化等。N 蛋白也是一种有效的保护性抗原,能够刺激 B 细胞和 Th 细胞诱导产生细胞和体液免疫。
磷蛋白(P)可诱导 CTL,但保护作用较弱。机体在接种狂犬病疫苗约 7 天左右产生 IgM(Immunoglobulin M)抗体,在约 14 天后产生 IgG(Immunoglobulin G)抗体并迅速升高。
IgM 和 IgG 抗体均具有中和病毒的能力,有些中和抗体能进入感染狂犬病病毒的神经细胞内抑制病毒复制。CTL 的高峰出现在免疫后 12 天,可清除中枢神经系统内的狂犬病病毒,Th 细胞可增强抗核蛋白和糖蛋白抗体,也能增加保护效果。但 Suss 的研究认为细胞免疫在狂犬病中的作用不明。
由于狂犬病病毒核蛋白序列高度保守,氨基酸同源性达 78% 至 93%,故病毒之间在核壳体水平上存在着广泛的抗原交叉反应。狂犬病病毒的主要抗原部位为 G 蛋白外功能区,当其氨基酸同源性 >74% 时,病毒之间能够交叉中和,为同一遗传谱系内的病毒;膜外区的氨基酸同源性 <62% 时,则无交叉中和反应。目前疫苗株均属于遗传谱系 I,对遗传谱系 II 中的病毒感染不具保护作用。
现已经有十余个种类或基因型的狂犬病病毒属病毒被描述为狂犬病的病原体。目前为止,遗传谱系 I 的狂犬病病毒是引起人狂犬病的最常见的病毒型别,也是至今应用于狂犬病疫苗生产的唯一病毒种类。故现有疫苗可能无法为遗传谱系 I 外的其他血清型病毒感染提供保护。
因此,用于疫苗的病毒种类必须慎重选择。生产用毒种应是在实验室细胞培养适应和减毒,并具有稳定生物学特性的固定毒株,其历史和来源应确证清楚,并经过全面的特征性检定,符合国家相关文件的要求。病毒灭活后制成的疫苗对人体安全且能产生有效的免疫保护作用。
WHO 推荐用于疫苗生产的病毒固定毒株包括 Pasteur Virus、Pitman-Moore、Vnukovo-32、Flury 鸡胚细胞低传代株(Low egg passage LEP)和 CTN 株等。
人用狂犬病疫苗应符合 WHO 生物制品标准专家委员会(Expert Committee on Biological Standardization, ECBS)制定的指导原则中对疫苗特性、生产及质量控制的要求。用于制备疫苗的细胞基质应来源于健康动物,动物来源品系清楚。
根据现行《中国药典》的要求,动物必须是清洁级或以上的动物。所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学检测要求的相关规定。人二倍体及传代细胞应在限定代次内使用。病毒在细胞(或胚蛋)中增殖后,将收获的病毒进行浓缩、纯化、灭活,加入保护剂冻干而成。
细胞培养疫苗的最低效价为在效期内每一剂肌注剂量达 2.5IU 以上,由 NIH 法检测确定。ELISA 法检测糖蛋白等其他体外测定方法目前仍处于实验室验证阶段,但该方法已用于生产过程中抗原含量的控制。
疫苗需经临床前研究及临床试验,企业需获得国家食品药品监督管理总局批准的生产许可证方可生产疫苗。WHO 建议对新申请注册的疫苗,在临床试验中检测 0、14、28/30、180、360 天血清中和抗体水平。已经获准生产的人用狂犬病疫苗需按照国家食品药品监督管理总局的要求申请批签发,仅有获得批签发合格证的狂犬病疫苗批次方可上市使用。
5. 疫苗的血清学效果评价
WHO 仅推荐小鼠脑内中和试验和荧光灶抑制试验(RFFIT)检测中和抗体,两种方法均可以正确评价疫苗免疫后的中和抗体水平,WHO 认为免疫后血清中的病毒中和抗体 ≥ 0.5IU/ml 即达到有效保护水平。
国内外疫苗的临床研究数据显示,疫苗按暴露后的「5 针法」或「2-1-1」等免疫程序接种,大多可在接种后 7 天出现中和抗体,14 天 100% 抗体阳转。而美国 ACIP 认为,疫苗暴露后免疫的 14~28 天中和抗体滴度已处于峰值,28 天的第五针注射不能使抗体继续升高,因此,推荐美国健康成年人的暴露后免疫采用 0、3、7 和 14 天的 4 针免疫程序。
(1)暴露前免疫
Morris 的研究显示,接受 3 针狂犬病疫苗,所有接种者的血清抗体均阳转,但抗体滴度与年龄增长呈负相关。我国使用国产纯化人 Vero 细胞疫苗按照 0、7、21 天各 1 针的程序进行暴露前免疫,结果显示,受试者血清中和抗体阳转率为 100%,几何平均滴度(Geometric mean titer, GMT)为 15.87IU/ml。Sehgal 的研究显示,采用 0、7、21 天程序的暴露前免疫血清中和抗体 GMT 为 7.08 IU/ml 。
使用人二倍体细胞疫苗和 Vero 细胞疫苗分别采用 2 针(0、28 天)和 3 针(0、7、28 天)程序进行暴露前初次免疫,结果显示,初次免疫 2 针组 1 年后抗体明显下降,但 3 针组抗体阳性率仍能维持在 87.9%_100%,加强免疫 1 针后 14 天抗体水平迅速提高。
暴露前程序经加强免疫后抗体可维持较高水平,免疫后 3 年时仍为 12.6IU/ml,5 年时为 10.6IU/ml,第 10 年至少可维持 96% 阳性。此外,在满 10 年时再次加强免疫 1 针,观察全部对象的抗体滴度几乎又恢复到满 1 年加强 1 针后 14 天的水平。
(2)暴露后程序
a.「5 针法」程序的保护性研究 2009 年,Rupprecht CE 对 1976 年至 2008 年间发表的 12 篇狂犬病疫苗研究进行 meta 分析。全部研究共包含 1000 名受试者,所有受试者在第 1 针疫苗免疫后 14 天均产生中和抗体,使用细胞培养疫苗进行免疫接种后产生的抗体滴度一般高于 10IU/ml。
王凌云等发现,对 2~67 岁健康人群按「5 针法」免疫程序分别接种国产和进口冻干 Vero 细胞疫苗,接种后 7 天、14 天两种疫苗血清抗体水平无显著性差异,且首剂接种后 45 天的抗体阳转率均达 100%,14、45 天血清中和抗体 GMT 均大于 0.5IU/ml,两种疫苗间无统计学差异。
叶茂华等发现,经实验室确诊为狂犬病的犬只咬伤的 7 例暴露者使用 5 针法免疫后,全部获得保护。Zhang Xiaowei 一项使用「5 针法」免疫的持续 5 年的疫苗持久性研究显示,接种后产生的中和抗体具有良好持久性及免疫记忆效应。
.「2-1-1" 程序的保护性研究
Zagreb 研究中心的研究结果显示,分别采用人二倍体细胞疫苗、原代牛肾细胞疫苗、纯化鸡胚细胞疫苗、Vero 细胞疫苗按「2-1-1」程序免疫,第 7 天抗体阳转率分别为 65%、38%、83% 和 78%,14 天时全部阳转,抗体水平达到高峰,GMT 为 17.0-54.9IU/ml,继续观察至 28 天抗体水平基本保持不变。
与 0、7、21 天各接种 1 针相比,抗体水平较高。多项血清学研究显示,与 5 针程序相比,「2-1-1」程序第 7 天抗体阳转率和血清抗体水平均更高,14 天和 42 天抗体水平无差异。
对于被狂犬咬伤的实际保护效果,Wasi 在泰国进行的一项原代鸡胚细胞纯化疫苗临床观察中,82 名确认为被狂犬病动物致伤的暴露者分别采用「6 针法」(0、3、7、14、28、90 天各接种一针)和「2-1-1」程序进行免疫接种,根据暴露的严重程度,部分暴露者同时注射狂犬病人免疫球蛋白。
两种方法显示出相似的免疫应答,均能快速提供足够的抗体保护。所有暴露者接种后 1 年 100% 存活,中和抗体 GMT 仍高于 0.5IU/ ml 的保护性水平。使用 Vero 细胞疫苗对 100 名被狂犬严重咬伤的患者进行「2-1-1」程序免疫,同时注射被动免疫制剂,一年后所有人均存活。
国内对于经实验室确认为狂犬病犬只咬伤的暴露者进行 Vero 细胞疫苗「2-1-1」程序接种并联合应用被动免疫制剂,所有受种者抗体全部阳转,6 月后均存活。
目前对「2-1-1」程序的持久性研究数据有限,Vodopija 在 1997 年开展的研究中,分别采用人二倍体细胞、鸡胚细胞和 Vero 细胞纯化狂犬病疫苗进行免疫,第 1100 天测血清抗体 GMT 为 0.61~0.97IU/ml,给予 1 剂加强后 14 天检测血清抗体水平,GMT 增高至 14.28~28.81IU/ml 。
(3)特殊人群
Vodopija R 的研究表明,使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的「5 针法」免疫程序接种无临床症状的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者,首剂接种后 14 天抗体阳转率为 64%,30 天为 89%。
有明显临床症状的艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)病人,且 CD4+(cluster of differentiation 4)细胞数低于 300/rriri3 者,对狂犬病疫苗免疫应答很差,首剂接种后 14 天抗体阳转率仅为 25%,30 天仅为 42%。
对于使用免疫抑制药物的患者,狂犬病疫苗接种后应监测患者是否具有适当的病毒中和抗体应答。妊娠妇女几乎均能对狂犬病疫苗产生正常的免疫应答,且对胎儿不会造成不良影响。对接受器官移植的儿童进行肌内接种免疫反应良好。
(4)疫苗效力及免疫失败
icholson 估计在发达国家中应用细胞培养疫苗免疫失败率为每 8 万人中 1 例,而发展中国家为每 1 万 2000 到 3 万人中发生 1 例。
早期最著名的狂犬病疫苗的保护性研究案例之一,是伊朗对 45 例被狂犬病动物致伤的患者接种 6 针次疫苗并联合注射抗狂犬病血清,所有接受暴露预防处置者均存活。
出于伦理的考虑,对狂犬病疫苗有效性的研究不可能设置安慰剂对照,而仅可通过以往经验和案例记载估算,如不经疫苗免疫,预计有 35% 的严重致伤者将患狂犬病死亡。后续在德国、美国以及泰国的狂犬严重暴露后免疫研究均得到类似的结果。
绝大多数狂犬病的发病是由于没有接受规范的暴露后预防处置,包括接受暴露后处置较晚,多处咬伤等严重暴露,以及头、颈部咬伤时难以彻底进行伤口清洗等。Krebs 对于 28 例使用疫苗后仍发病的案例进行回顾性分析发现,90% 的病例未应用被动免疫制剂,或者应用方法不当。
其他操作失误包括应用疫苗 24 小时前进行了被动免疫、局部伤口清洗不当、多部位咬伤未发现细小伤口而遗漏处理、疫苗注射部位不正确(如注射臀部而非三角肌)。只有两例为严重面部咬伤的患者,虽进行了被认为正确的暴露后处置仍然发病。
一项使用原代鸡胚细胞纯化疫苗的有效性随访研究共报道 46 例可疑失败病例,43 例发生在印度,3 例发生在泰国,分析显示所有案例均未完全执行 WHO 的暴露预防处置指南。
2007 年 Wilde 等研究综合报道了 7 例失败病例,均经过正确规范的伤口处理和暴露预防处置,并接受人二倍体细胞疫苗或 Vero 细胞疫苗及抗血清或人免疫球蛋白注射。
免疫失败的原因可能包括:
a.  存在不易察觉的微小穿透性损伤,致使伤口未得到冲洗、消毒,局部未注射免疫球蛋白;
. 病人伴有未被发现的免疫功能减低性疾病或应用免疫抑制性药物而未报告。
王世清的研究显示,暴露后处置失败率为 1.24/ 万,主要原因为狂犬病被动免疫制剂应用率低,未完成全程接种等。
(5)疫苗安全性
WHO 的立场文件中指出,不同种类狂犬病疫苗的安全性和耐受性整体较好。不良反应的出现与狂犬病疫苗的纯度、制备工艺、处方成分及剂型有关,并可能与产品各批次间的差异相关。
此外,疫苗的使用方式(如肌肉注射或皮内注射)和受种者的个体差异也有影响。据统计,约有 35%~45% 的受种者接种部位会出现一过性轻微红疹、疼痛和 / 或红肿,在接种加强针次时尤为显著。5%~15% 的受种者曾观察到一过性发热、头痛、头晕、胃肠道症状等轻微全身不良反应,过敏、神经系统症状等严重不良反应罕见。
1997~2005 年,据美国疫苗不良事件报告系统(Vaccine Adverse Event Reporting System,VAERS)显示,在鸡胚细胞疫苗的所有不良反应中严重不良反应占 7%,主要为神经系统反应和过敏反应,神经系统反应临床表现不一,过敏反应主要表现为荨麻疹、皮疹和血管性水肿。
对人二倍体细胞疫苗安全性和免疫原性的观察中,超过 1770 名志愿者中观察到的不良反应如下:严重上臂疼痛(15%~25%);头痛(5%~8%);不适、恶心,或两者兼有(2%~5%);过敏性水肿(0.1%),过敏反应主要发生于加强免疫之后。加强免疫后,全身过敏反应发生率上升至 6%。
细胞培养疫苗的神经系统并发症少。在注射人二倍体细胞疫苗的数百万个体中,共报告发生 5 例中枢神经系统疾病,包括 GBS 及急性播散性脊髓炎,不超过疾病的基础发生率,可能与接种疫苗无关。目前大规模使用的 Vero 细胞疫苗及原代鸡胚细胞纯化疫苗的神经系统并发症与人二倍体细胞疫苗相仿。
国内对国产与进口 Vero 细胞疫苗安全性对比研究发现,国产疫苗的局部红肿、硬结、疼痛、瘙痒的发生率分别为 1.4%、0.8%、17.1% 和 2.4%;发热、皮疹、头痛、疲劳乏力和其他全身反应的发生率分别为 1.2%、0.4%、2.4%、4.2% 和 0.3%,上述不良反应均在第 7 天完全消失,与进口疫苗的安全性基本一致。
对于肌内接种和皮内接种的不良反应发生率比较,有部分研究显示二者并无显著性差异,但也有研究显示皮内接种的不良反应发生率高于肌内接种,主要表现为局部红斑、疼痛和肿胀,但总体来讲反应较轻微。目前的研究表明,「2-1-1」程序与「5 针法」程序比较,不良反应发生率无显著性差异。
研究表明,孕妇接种狂犬病疫苗是安全的,并且不会对胎儿造成影响。对 202 名孕妇接种 Vero 细胞狂犬病疫苗的观察发现,孕妇的不良反应发生率与非孕妇无显著性差异,国内大量研究的结论与上述观点一致。
(6)暴露前及暴露后预防成本效益评价
国外对于暴露后预防成本效益的相关评价,由于研究地区的自然、社会和经济条件不同,得到的结论也不尽相同。Pannipa 关于泰国儿童暴露前预防与暴露后预防的成本比较发现,当犬咬伤率达到 2%~30% 时,对于儿童采取暴露前免疫和暴露后免疫的预防成本一致,具体取决于应用何种暴露后程序。
美国的研究表明,当感染狂犬病的可能性大于 0.7% 时候,暴露后免疫是经济的。对于低风险区,避免 1 例发病的成本在 50 万到 100 万美金之间,具体数额取决于风险程度。Shim 在坦桑尼亚的研究显示,每伤残调整生命年(Disability Adjusted Life Year,DALY)医疗花费为 27 美元,政府花费为 32 美元。成本效益较低,但对于 1% 的真正暴露于狂犬病的人群来说,非常符合成本效益原则。
国内学者周世红通过建立暴露前及暴露后预防方案的狂犬病发病(死亡)及成本的决策树模型,进行成本效果分析和敏感性分析。在每 10 万人中,暴露前预防可避免 12 人发病,暴露后预防可避免 8 人发病,暴露前预防避免 1 例发病的成本为 273.34 万元,暴露后预防避免 1 例发病的成本为 19.60 万元,前者为后者的 14 倍。
王传林等对暴露后 5 针程序和「2-1-1」程序进行经济成本分析,测算直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本,两种程序的就医成本分别为 694 元、482.2 元,每名患者节省超过 210 元,按每年暴露后接种疫苗 1400 万人计算,采用「2-1-1」程序,全国的就医总成本将节约 29.63 亿元。
被动免疫制剂
WHO 狂犬病专家咨询委员会建议,对于狂犬病病毒 III 级暴露者,应在接种疫苗的同时对伤口进行彻底清洗并在周围浸润注射被动免疫制剂,即人狂犬病免疫球蛋白或马源抗狂犬病血清,以阻止病毒进入神经组织从而获得快速保护作用。另外,对于免疫功能严重低下的暴露者,即使 II 级暴露,也应联合应用被动免疫制剂。
1. 被动免疫制剂的种类
目前国际上狂犬病被动免疫制剂可分为马源免疫球蛋白(Equine rabies immune globulin,ERIG)、马源纯化 F(ab')2 片段制品和人源免疫球蛋白(human rabies immune globulin,HRIG)三种,前两种在国内习惯上沿用「马抗狂犬病血清」的名称(Equine rabies antiserum,ERA)。
我国被批准上市的为马源纯化 F(ab')2 片段制品和 HRIG。依据现行《中国药典 》标准,HRIG 产品效价标准为不低于 100IU/ml,而 ERIG 产品效价标准为不低于 200IU/mL。
HRIG 是采集经人用狂犬病疫苗免疫的人的血浆,采用低温乙醇蛋白分离或其他经批准的分离制造工艺获得的抗狂犬病免疫球蛋白(IgG)。
马源纯化 F(ab')2 片段制品为采用不含人源成分的狂犬病病毒抗原免疫马匹后采集血浆,采用硫酸铵盐析方法获得 ERIG,在 ERIG 基础上经胃蛋白酶水解切除 Fc 段保留完整的 F(ab')2 并高度纯化所得。
ERIG 因其来源相对方便和经济,国内早期暴露后的被动免疫制剂以此产品为主。目前的马源制品均为胃蛋白酶水解制备的 F(ab')2 片段,并改进了纯化方法,以尽量提高制剂的比活性。国内外马抗狂犬病血清的总蛋白含量标准均为 ≤ 17 g/100 ml,国内产品的纯度往往在 10 g/100 ml 左右,其中 F(ab』)2 片段含量不低于 60%,完整 IgG 的含量不高于 10%。
国内 ERA 制品的总蛋白含量绝对值仍须进一步降低,以减少或减轻人体使用后可能引起的异源蛋白所致的不良反应(如血清病,过敏性休克等);其另一个缺点是由于在人体内半衰期较短,因此所需注射剂量比 HRIG 高,增加了不良反应的风险。与此相对,HRIG 由于无异源蛋白反应风险,故不良反应率较低,但其缺点是需要不断从加强免疫的健康人群中获得,来源相对困难,价格昂贵。两者的优缺点比较见表 2 所示。

目前国内生产狂犬病被动免疫制剂的企业及其产品规格详见附表 2。随着狂犬病人免疫球蛋白的供给量增加,患者经济负担将随之减少。
2. 被动免疫制剂的作用机制
抗狂犬病血清作为狂犬病病毒的特异性被动免疫制剂,无需机体免疫应答过程就能够对狂犬病病毒进行即时中和。其主要作用为在疫苗诱导机体产生有效抗体之前,在患者暴露部位立即提供所需的中和抗体,其作用迅速但短暂。而疫苗诱导产生抗体虽需 1~2 周的时间,但抗体可持续存在数年。
从图 3 可以看出狂犬病疫苗暴露后免疫程序启动后分别在 0、3、7、14、28 天诱导产生的抗体滴度变化趋势(实折线),在第一针疫苗注射后至机体产生足量抗体(>0.5IU/mL)之前(主动免疫诱导的保护力空白区或称高风险感染期),被动免疫制剂可为该高风险时段提供免疫保护。
在高风险感染期伤口周围浸润注射的被动免疫制剂可使伤口局部获得高浓度的中和抗体,阻断病毒在伤口中的扩散。值得注意的是,伤口周围浸润注射的中和抗体并不会令外周循环中的抗体水平明显增高,外周循环中的中和抗体水平增高主要依赖于疫苗注射后产生的主动免疫保护。
因此,该阶段被动免疫制剂的浸润注射对疫苗所提供的主动免疫保护所产生的干扰并不严重,但首剂疫苗注射 7 天后,机体已产生较高水平的中和抗体,此时再注射被动免疫制剂已无意义。
3. 被动免疫制剂的保护效果
根据 WHO 狂犬病专家咨询委员会建议,原卫生部颁布的《狂犬病暴露预防处置工作规范(2009 年版)》以及狂犬病疫苗使用说明书等相应规定,III 级暴露即一处或多处皮肤出血性咬伤或被抓伤出血,或被不能确定健康状况的动物唾液污染粘膜,应按暴露后程序在彻底清洗伤口的基础上立即接种疫苗并注射 ERA 或 HRIG。
ERA 按 40IU/kg 给予,HRIG 按 20IU/kg 给予,将被动制剂尽可能多的在咬伤局部浸润注射,剩余部分肌肉注射。对于艾滋病病人等免疫力低下人群,WHO 专家建议即使是 II 级暴露也应联合使用被动免疫制剂。
被动免疫制剂的正确使用十分重要,基本原则是首先在受伤部位局部进行浸润注射,可直接中和刚进入体内的病毒,构建阻遏病毒从伤口向周边神经组织蔓延的第一道屏障。国内很多暴露后免疫失败病例,是因未联合使用被动免疫制剂或使用方法不当造成的。
Khawplod 的研究指出,已单独使用疫苗,而未能及时使用被动免疫制剂的 III 级暴露者,在 7 天内仍应考虑给予被动免疫制剂,其主要依据为在此期间内机体对疫苗的主动免疫保护尚未产生,而局部伤口的浸润注射对于使用疫苗后机体主动免疫产生的影响较小。
抗狂犬病被动免疫制剂的应用最早可追溯到 1891 年,当时即有报道采用疫苗免疫的人全血治疗被疯狼严重咬伤者。此后采用抗血清治疗暴露后病例的案例时有报道,但疗效无法肯定。
WHO 狂犬病专家咨询委员会通过现场观察肯定了疫苗与被动免疫制剂的联合应用效果。1954 年在伊朗一起疯狼咬伤 18 人的事件中,5 人仅单用疫苗治疗,最终 3 人患狂犬病死亡;而暴露程度相似的另外 13 人采用疫苗联合抗血清治疗,最终仅 1 人患病死亡。
伊朗一项为期 17 年的调查显示,单纯用狂犬病疫苗的 298 名重伤病人病死率为 25%,而在疫苗联合抗血清处置的 364 名重伤病人病死率仅为 5.3%。对感染狂犬病病毒的动物模型的研究也发现,尽管均接种狂犬病疫苗,但是否联用抗狂犬病被动免疫制剂的保护效果存在显著性差异。
我国已有多起关于疫苗与被动免疫制剂联合应用效果自然对照的报告。1981 年和 1982 年先后报告两起狂犬病动物伤多人事件,暴露者共 58 人,重伤者中单纯应用疫苗的 3 人均发病死亡,而及时采用疫苗联合马抗狂犬病血清治疗的 26 人均存活。
2004 年,江西省景德镇一狂犬咬伤 29 人,其中 III 级暴露 12 人,1 人未接种疫苗和抗血清发病死亡,而另外 11 人采用疫苗和被动免疫制剂联合处置后全部存活。2010 年报告的一起狂犬咬伤多人面部事件中,单纯采用疫苗治疗的暴露者发病死亡,而其余暴露者采用联合被动免疫制剂治疗后均存活。
由此可见,在疫苗初次免疫接种后的有效中和抗体产生前的窗口期,采用被动免疫制剂联合治疗至关重要,III 级暴露者尤甚。
4. 被动免疫制剂的安全性
最早上市的抗狂犬病被动免疫制剂为马抗狂犬病血清,因血清病发生率高达 40%,美国于 1965 年停止了该抗血清的使用。目前应用的马抗狂犬病血清为利用胃蛋白酶切除 ERIG 免疫球蛋白 Fc 段,通过纯化提高制剂中 F(ab')2 纯度并降低其他血清蛋白成分及过敏物质含量的纯化制剂。
部分马抗狂犬病血清制剂有引起血清病的风险,取决于其总蛋白质含量。一项对使用者的研究发现,ERIG 制剂血清病的发生率从 0.82% 至 6.19% 不等。与 ERIG 相比,纯化的 F(ab')2 制剂血清病发生率大幅降低,且大部分为轻症病例。尽管 F(ab' )2 制剂安全性较好,但由于无法完全除去异性蛋白,仍然不能排除引起个别敏感者出现不良反应的风险。
与马抗狂犬病血清相比,狂犬病人免疫球蛋白(HRIG)则不存在因异源蛋白等因素而导致过敏的风险,不良反应发生率相对更低。其存在的另一个问题就是因其来源于人,理论上具有传播血源性病原体的潜在风险。因此在 HRIG 制品的生产工艺中除采用低温乙醇法外还增加了严格的病毒灭活 / 去除工艺。国内大量的实验和资料证实,目前国内外上市的 HRIG 具有很高的安全性。
5. 经济成本与研究进展
对 HRIG 的经济学研究很少。由于诱导免疫的疫苗成本、人体免疫应答的时间成本以及免疫供血员的人力成本等因素,HRIG 的生产成本非常高。加之 HRIG 要求血清抗体滴度不低于 10IU/mL,对其产量造成限制,故 HRIG 的价格较为昂贵。
马抗狂犬病血清生产成本相对低廉,价格一般为 HRIG 的十分之一,对于发展中国家,ERIG 不失为一种安全、有效的产品。但基于综合因素考虑,美国免疫实施咨询委员会(ACIP)仍优先推荐 HRIG。
鉴于上述被动免疫制剂供应量有限,价格偏高,且存在血清病类过敏反应和血源传播疾病的潜在风险,目前,狂犬病治疗性单克隆抗体研究已取得较大进展。如 2005 年 Bakker 小组获得高亲和活性的人源化单抗 -McABCR57。Lina Sun 等也已成功研发多株具有中和活性的人源化狂犬病治疗性单抗。
依据 WHO 建议,抗狂犬病单克隆抗体制剂应将针对病毒不同抗原位点的多株单抗组合成「鸡尾酒式」组合制剂,以保证单抗制剂对不同病毒株或病毒的不同基因型的有效性。但上述人源化治疗性单克隆抗体离正式商品化尚有一定距离。
狂犬病的预防建议
1. 暴露前预防
(1)基础免疫
所有持续、频繁暴露于狂犬病病毒危险环境下的个体均推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种,如接触狂犬病病毒的实验室工作人员、可能涉及狂犬病病人管理的医护人员、狂犬病病人的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触动物的农学院学生等。此外,建议到高危地区旅游的游客、居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的儿童进行暴露前免疫。
免疫程序:第 0 天、第 7 天和第 21 天(或第 28 天)分别接种 1 剂,共接种 3 剂。
接种途径、部位和剂量:肌内注射。2 岁及以上儿童和成人于上臂三角肌注射;2 岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂 0.5 ml 或 1.0 ml(具体参照产品规格或产品说明书)。
(2)加强免疫
如出于暴露前预防的目的,则已接受全程基础免疫者无需定期进行加强免疫。定期加强免疫仅推荐用于因职业原因存在持续、频繁或较高的狂犬病病毒暴露风险者(如接触狂犬病病毒的实验室工作人员和兽医)。
免疫程序:接触狂犬病病毒的实验室人员每 6 个月监测一次血清中和抗体水平;兽医、动物疫控部门等每 2 年监测一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平 <0.5 IU/ml 时需加强接种 1 剂。
接种途径、部位和剂量:肌内注射。2 岁及以上儿童和成人于上臂三角肌注射;2 岁以下儿童可在大腿前外侧肌注射。每剂 0.5 ml 或 1.0 ml(具体参照产品规格或产品说明书)。
(3)使用禁忌
对于暴露前预防,对疫苗中任何成分曾有严重过敏史者应视为接种同种疫苗的禁忌症。妊娠、患急性发热性疾病、急性疾病、慢性疾病的活动期、使用类固醇和免疫抑制剂者可酌情推迟暴露前免疫。免疫缺陷者不建议进行暴露前免疫,如处在狂犬病高暴露风险中,亦可进行暴露前免疫,但完成免疫接种程序后需进行中和抗体检测。对一种品牌疫苗过敏者,可更换另一种品牌疫苗继续原有免疫程序。
2. 暴露后预防
(1)暴露的定义与分级
狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或者破损皮肤处,或者开放性伤口、粘膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。此外,罕见情况下,可以通过器官移植或吸入气溶胶而感染狂犬病病毒。
按照暴露性质和严重程度将狂犬病暴露分为三级:
I 级暴露:符合以下情况之一者:
a. 接触或喂养动物;
.  完好的皮肤被舔;
c. 完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。
II 级暴露:符合以下情况之一者:
a. 裸露的皮肤被轻咬;
. 无出血的轻微抓伤或擦伤。
首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损;当肉眼难以判断时,可用酒精擦拭暴露处,如有疼痛感,则表明皮肤存在破损(此法仅适于致伤当时测试使用)。
III 级暴露:符合以下情况之一者:
a. 单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤(「贯穿」表示至少已伤及真皮层和血管,临床表现为肉眼可见出血或皮下组织);
. 破损皮肤被舔舐(应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因

疫苗555

回复

赶紧 发起了帖子 • 1 人关注 • 0 个回复 • 131 次浏览 • 2016-04-11 20:04 • 来自相关话题

寨卡病毒病:常见问题

cnvax 发表了文章 • 0 个评论 • 129 次浏览 • 2016-01-30 20:18 • 来自相关话题

哪里存在寨卡病毒?
寨卡病毒出现在蚊虫数量较多的热带地区,已知该病毒在非洲、美洲、南亚和西太平洋地区流行。
寨卡病毒于1947年被发现,然而多年来仅在非洲和南亚地区发现过散在人间病例。2007年,首次得到文件记载的寨卡病毒病疫情发生在太平洋。2013年以来,西太平洋、美洲和非洲报告发生了相关病例和疫情。由于蚊虫可以生活并且滋生的环境受城市化和全球化的影响出现扩大,因此可能会在全球发生寨卡病毒病大型城市疫情。
人们如何染上寨卡病毒?
人们会在被受到感染的伊蚊叮咬之后染上寨卡病毒——这一蚊虫与传播登革热、基孔肯雅热和黄热病的蚊子类型相同。
伊蚊如何繁殖?
只有雌蚊能叮咬;它们间歇性进食,喜欢叮咬多人。一旦雌蚊进食完毕,需休息3天,然后排卵。蚊卵在无水的情况下可存活长达1年。一旦有水,少量积水足以使蚊卵发育成幼蚊,然后变为成蚊。蚊子从该病毒的感染者那里受到感染。
伊蚊能在哪里生存?
有两种伊蚊能传播寨卡病毒。在大多数情况下,寨卡通过热带和亚热带地区的埃及伊蚊传播。埃及伊蚊不会在较凉气候中生存。白纹伊蚊也能传播病毒。这种蚊子可以冬眠,并能在气温较凉地区生存。
伊蚊能从一国飞到另一国、从一个区域飞到另一区域吗?
伊蚊是弱飞虫;它飞的距离不超过400米。但它可能会偶然地被人从一个地方带到另一个地方(例如,在汽车后面行李箱以及植物中)。如果它能在目的地的温度气候下生存,理论上讲或许能在那里繁殖,并将寨卡病毒引入新的地区。
寨卡病毒病的症状如何?
寨卡病毒往往会引起轻微病症。人们在受到感染的蚊子叮咬后几天内会出现症状,多数寨卡病毒病病人会出现轻微发热和皮疹。另有一些人可能还会出现结膜炎、肌肉和关节疼痛以及疲劳感。这些症状通常在2-7天后消失。
寨卡病毒的潜在并发症可能有哪些?
由于在2007年之前并没有记录发生大型寨卡病毒疫情,因此目前对这一疾病并发症的了解甚少。
2013-2014年在法属波利尼西亚发生了首起寨卡病毒病疫情,当时还同时出现了登革热疫情,国家卫生当局在此期间报告称,吉兰–巴雷综合征出现非正常上升。正在对这一影响开展回顾性调查,包括寨卡病毒和其它可能因素发挥的潜在作用。2015年当巴西首次出现寨卡病毒疫情时也同样观察到吉兰–巴雷综合征上升情况。
2015年,巴西当地卫生当局在出现寨卡病毒疫情的相同时间也观察到出生时患有小头症的婴儿数量有所上升。除其它可能因素外,卫生当局和机构目前正在调查小头症与寨卡病毒之间可能存在的关联。然而,在我们能够更好地了解任何可能关联之前需要进一步开展调查和研究。
格林-巴利综合征是身体免疫系统侵袭部分中枢神经系统而出现的病情。它可由多种病毒引起,并可影响任何年龄的人。尚不了解究竟是什么原因引发该综合征。主要症状包括肌肉无力,胳膊和腿酸麻。如呼吸肌受到影响,则可发生严重并发症,需要住院治疗。受格林-巴利综合征影响的大多数人会痊愈,有些人可能会继续感到身体无力等。
孕妇是否应当关注寨卡病毒?
卫生当局目前正在调查孕妇感染寨卡病毒与其婴儿罹患小头症之间可能存有的关联。在得到更多了解之前,孕妇或者计划怀孕的妇女应当格外注意自我保护,防止蚊虫叮咬。
如果已怀孕并且怀疑可能染有寨卡病毒病时,就请你在怀孕期间去看医生,并接受密切监测。
什么是小头症?
小头症是婴儿头部出现非正常变小的一种罕见病。这是由于婴儿在子宫或者在怀孕期间大脑发育异常造成的。患有小头症的婴儿和儿童通常会在生长过程中遇到大脑发育困难。
小头症可由一系列环境和遗传因素造成,比如唐氏综合症;接触药物、酒精以及子宫内存有其它毒素;以及怀孕期间出现风疹感染。
如何对寨卡病毒病进行治疗?
寨卡病毒病的症状可用普通止痛和退烧药物治疗,且要休息并大量饮水。如果症状加重,病人应当求医。目前尚没有针对这一疾病的治愈办法或者疫苗。
寨卡病毒病如何得到诊断?
对大多数得到寨卡病毒病诊断的病人而言,这种诊断以病人症状和近期病史为基础(比如,蚊子叮咬,或者到已知存有寨卡病毒的地区旅行)。可通过血液检测法做出实验室确定诊断。
我应如何去做来保护自己?
防患寨卡病毒的最佳保护方式就是防止蚊子叮咬。防止蚊子叮咬会保护人们免患寨卡病毒,也不会患上通过蚊媒传播的其它疾病,比如登革热、基孔肯雅热和黄热病。
要做到这一点可能就要使用驱虫剂;穿戴可使尽可能多的身体部位得到覆盖的衣服(最好是浅色衣服);采用纱网、门窗紧闭等物理屏障;以及在蚊帐内睡觉。另外较为重要的是将水桶、花盆或者汽车轮胎等可能蓄水(即使是少量水)的容器实施排空、保持清洁或者加以覆盖,从而去除可使蚊虫滋生的地方。
我是否应当避免到存在寨卡病毒的地区旅行?
旅行者应当不断了解寨卡病毒和其它蚊媒疾病情况。如存有疑虑,就请征求当地卫生和旅行部门的意见。
要保护自己免患寨卡病毒和其它蚊媒疾病,每个人都应当采取上述措施,避免受到蚊子叮咬。孕妇或者计划怀孕的妇女应当遵循这一建议,当前往已经出现寨卡病毒疫情的地区旅行时也可征求当地卫生部门的意见。
根据现有证据,世卫组织并不建议在寨卡病毒病问题上采取任何旅行或贸易限制措施。作为一项预防性措施,有些国家政府已根据自己对已有证据和当地危险因素的估计,对其本国民众提出公共卫生和旅行建议。
厄尔尼诺现象能对寨卡有影响吗?
埃及伊蚊在积水中产卵。严重的干旱、洪水、暴雨和气温上升都是已知的厄尔尼诺现象(即太平洋热带中部到东部变暖)的效应。由于繁殖场所扩大和利于繁殖,预期蚊子可能会增多。可采取措施预防和减少厄尔尼诺现象对健康的影响,尤其通过减少传播寨卡病毒的蚊群。世卫组织及其合作伙伴正在共同努力向各国卫生部提供以下支持:
加强对厄尔尼诺现象的防备和应对;加强任何有助于控制蚊群的行动,如针对主要的蚊虫滋生点采取消除源头措施,分送杀幼蚊剂(专门针对伊蚊的幼蚊期杀虫剂),处理那些无法以其它任何方式(清洗、排空、覆盖)解决的积水现场;加强病媒监测(例如,一个地区有多少繁殖地点,减少此类地点的百分比);以及监测对蚊群行动进行控制所产生的影响。
各家各户也能帮助减少蚊群。应清空、清洗或覆盖可盛装即使是少量清水的容器,如桶、花盆、或用过的轮胎,使蚊子不能利用它们来进行繁殖(包括严重干旱期间)。
我们对寨卡病毒的了解有哪些差距?
在我们对寨卡病毒病的了解方面有待解决的主要问题包括:
该病毒的流行病特征,例如潜伏期、蚊子在传播病毒方面所起的作用和该病毒在地域上的传播。可开发的潜在的医疗防护措施(包括治疗方法和疫苗)。寨卡病毒与登革热等其它虫媒病毒(由蚊子、扁虱和其它节肢动物传播的病毒)如何相互作用。开发更有针对性的寨卡病毒实验室诊断检测工具,这能减少可能由于在检测样本中存在登革热或其它病毒而发生的误诊。
世卫组织在做哪些工作?
世卫组织正在与各国共同致力于:
通过召集专家和合作伙伴,界定并优先研究寨卡病毒病。增强对寨卡病毒和潜在并发症的监测。加强通报风险能力,以帮助各国履行其在《国际卫生条例》中作出的承诺。提供关于临床管理、诊断和病媒控制的培训,包括通过一些世卫组织合作中心来进行培训。加强实验室检测该病毒的能力。支持卫生主管部门执行旨在减少伊蚊种群的病媒控制战略,诸如提供杀幼蚊剂来处理不能以清洗、排空和覆盖等其它方式解决的积水现场。与专家和其它卫生机构协作,制定关于临床治疗和随访寨卡病毒携带者的建议。 查看全部
哪里存在寨卡病毒?
寨卡病毒出现在蚊虫数量较多的热带地区,已知该病毒在非洲、美洲、南亚和西太平洋地区流行。
寨卡病毒于1947年被发现,然而多年来仅在非洲和南亚地区发现过散在人间病例。2007年,首次得到文件记载的寨卡病毒病疫情发生在太平洋。2013年以来,西太平洋、美洲和非洲报告发生了相关病例和疫情。由于蚊虫可以生活并且滋生的环境受城市化和全球化的影响出现扩大,因此可能会在全球发生寨卡病毒病大型城市疫情。
人们如何染上寨卡病毒?
人们会在被受到感染的伊蚊叮咬之后染上寨卡病毒——这一蚊虫与传播登革热、基孔肯雅热和黄热病的蚊子类型相同。
伊蚊如何繁殖?
只有雌蚊能叮咬;它们间歇性进食,喜欢叮咬多人。一旦雌蚊进食完毕,需休息3天,然后排卵。蚊卵在无水的情况下可存活长达1年。一旦有水,少量积水足以使蚊卵发育成幼蚊,然后变为成蚊。蚊子从该病毒的感染者那里受到感染。
伊蚊能在哪里生存?
有两种伊蚊能传播寨卡病毒。在大多数情况下,寨卡通过热带和亚热带地区的埃及伊蚊传播。埃及伊蚊不会在较凉气候中生存。白纹伊蚊也能传播病毒。这种蚊子可以冬眠,并能在气温较凉地区生存。
伊蚊能从一国飞到另一国、从一个区域飞到另一区域吗?
伊蚊是弱飞虫;它飞的距离不超过400米。但它可能会偶然地被人从一个地方带到另一个地方(例如,在汽车后面行李箱以及植物中)。如果它能在目的地的温度气候下生存,理论上讲或许能在那里繁殖,并将寨卡病毒引入新的地区。
寨卡病毒病的症状如何?
寨卡病毒往往会引起轻微病症。人们在受到感染的蚊子叮咬后几天内会出现症状,多数寨卡病毒病病人会出现轻微发热和皮疹。另有一些人可能还会出现结膜炎、肌肉和关节疼痛以及疲劳感。这些症状通常在2-7天后消失。
寨卡病毒的潜在并发症可能有哪些?
由于在2007年之前并没有记录发生大型寨卡病毒疫情,因此目前对这一疾病并发症的了解甚少。
2013-2014年在法属波利尼西亚发生了首起寨卡病毒病疫情,当时还同时出现了登革热疫情,国家卫生当局在此期间报告称,吉兰–巴雷综合征出现非正常上升。正在对这一影响开展回顾性调查,包括寨卡病毒和其它可能因素发挥的潜在作用。2015年当巴西首次出现寨卡病毒疫情时也同样观察到吉兰–巴雷综合征上升情况。
2015年,巴西当地卫生当局在出现寨卡病毒疫情的相同时间也观察到出生时患有小头症的婴儿数量有所上升。除其它可能因素外,卫生当局和机构目前正在调查小头症与寨卡病毒之间可能存在的关联。然而,在我们能够更好地了解任何可能关联之前需要进一步开展调查和研究。
格林-巴利综合征是身体免疫系统侵袭部分中枢神经系统而出现的病情。它可由多种病毒引起,并可影响任何年龄的人。尚不了解究竟是什么原因引发该综合征。主要症状包括肌肉无力,胳膊和腿酸麻。如呼吸肌受到影响,则可发生严重并发症,需要住院治疗。受格林-巴利综合征影响的大多数人会痊愈,有些人可能会继续感到身体无力等。
孕妇是否应当关注寨卡病毒?
卫生当局目前正在调查孕妇感染寨卡病毒与其婴儿罹患小头症之间可能存有的关联。在得到更多了解之前,孕妇或者计划怀孕的妇女应当格外注意自我保护,防止蚊虫叮咬。
如果已怀孕并且怀疑可能染有寨卡病毒病时,就请你在怀孕期间去看医生,并接受密切监测。
什么是小头症?
小头症是婴儿头部出现非正常变小的一种罕见病。这是由于婴儿在子宫或者在怀孕期间大脑发育异常造成的。患有小头症的婴儿和儿童通常会在生长过程中遇到大脑发育困难。
小头症可由一系列环境和遗传因素造成,比如唐氏综合症;接触药物、酒精以及子宫内存有其它毒素;以及怀孕期间出现风疹感染。
如何对寨卡病毒病进行治疗?
寨卡病毒病的症状可用普通止痛和退烧药物治疗,且要休息并大量饮水。如果症状加重,病人应当求医。目前尚没有针对这一疾病的治愈办法或者疫苗。
寨卡病毒病如何得到诊断?
对大多数得到寨卡病毒病诊断的病人而言,这种诊断以病人症状和近期病史为基础(比如,蚊子叮咬,或者到已知存有寨卡病毒的地区旅行)。可通过血液检测法做出实验室确定诊断。
我应如何去做来保护自己?
防患寨卡病毒的最佳保护方式就是防止蚊子叮咬。防止蚊子叮咬会保护人们免患寨卡病毒,也不会患上通过蚊媒传播的其它疾病,比如登革热、基孔肯雅热和黄热病。
要做到这一点可能就要使用驱虫剂;穿戴可使尽可能多的身体部位得到覆盖的衣服(最好是浅色衣服);采用纱网、门窗紧闭等物理屏障;以及在蚊帐内睡觉。另外较为重要的是将水桶、花盆或者汽车轮胎等可能蓄水(即使是少量水)的容器实施排空、保持清洁或者加以覆盖,从而去除可使蚊虫滋生的地方。
我是否应当避免到存在寨卡病毒的地区旅行?
旅行者应当不断了解寨卡病毒和其它蚊媒疾病情况。如存有疑虑,就请征求当地卫生和旅行部门的意见。
要保护自己免患寨卡病毒和其它蚊媒疾病,每个人都应当采取上述措施,避免受到蚊子叮咬。孕妇或者计划怀孕的妇女应当遵循这一建议,当前往已经出现寨卡病毒疫情的地区旅行时也可征求当地卫生部门的意见。
根据现有证据,世卫组织并不建议在寨卡病毒病问题上采取任何旅行或贸易限制措施。作为一项预防性措施,有些国家政府已根据自己对已有证据和当地危险因素的估计,对其本国民众提出公共卫生和旅行建议。
厄尔尼诺现象能对寨卡有影响吗?
埃及伊蚊在积水中产卵。严重的干旱、洪水、暴雨和气温上升都是已知的厄尔尼诺现象(即太平洋热带中部到东部变暖)的效应。由于繁殖场所扩大和利于繁殖,预期蚊子可能会增多。可采取措施预防和减少厄尔尼诺现象对健康的影响,尤其通过减少传播寨卡病毒的蚊群。世卫组织及其合作伙伴正在共同努力向各国卫生部提供以下支持:
  • 加强对厄尔尼诺现象的防备和应对;
  • 加强任何有助于控制蚊群的行动,如针对主要的蚊虫滋生点采取消除源头措施,分送杀幼蚊剂(专门针对伊蚊的幼蚊期杀虫剂),处理那些无法以其它任何方式(清洗、排空、覆盖)解决的积水现场;
  • 加强病媒监测(例如,一个地区有多少繁殖地点,减少此类地点的百分比);以及
  • 监测对蚊群行动进行控制所产生的影响。

各家各户也能帮助减少蚊群。应清空、清洗或覆盖可盛装即使是少量清水的容器,如桶、花盆、或用过的轮胎,使蚊子不能利用它们来进行繁殖(包括严重干旱期间)。
我们对寨卡病毒的了解有哪些差距?
在我们对寨卡病毒病的了解方面有待解决的主要问题包括:
  • 该病毒的流行病特征,例如潜伏期、蚊子在传播病毒方面所起的作用和该病毒在地域上的传播。
  • 可开发的潜在的医疗防护措施(包括治疗方法和疫苗)。
  • 寨卡病毒与登革热等其它虫媒病毒(由蚊子、扁虱和其它节肢动物传播的病毒)如何相互作用。
  • 开发更有针对性的寨卡病毒实验室诊断检测工具,这能减少可能由于在检测样本中存在登革热或其它病毒而发生的误诊。

世卫组织在做哪些工作?
世卫组织正在与各国共同致力于:
  • 通过召集专家和合作伙伴,界定并优先研究寨卡病毒病。
  • 增强对寨卡病毒和潜在并发症的监测。
  • 加强通报风险能力,以帮助各国履行其在《国际卫生条例》中作出的承诺。
  • 提供关于临床管理、诊断和病媒控制的培训,包括通过一些世卫组织合作中心来进行培训。
  • 加强实验室检测该病毒的能力。
  • 支持卫生主管部门执行旨在减少伊蚊种群的病媒控制战略,诸如提供杀幼蚊剂来处理不能以清洗、排空和覆盖等其它方式解决的积水现场。
  • 与专家和其它卫生机构协作,制定关于临床治疗和随访寨卡病毒携带者的建议。

成人需要接种疫苗的11个理由

cnvax 发表了文章 • 0 个评论 • 365 次浏览 • 2015-12-22 19:16 • 来自相关话题

说到疫苗,这可能是最先浮现在你眼前的场景。很多人认为,打疫苗就是孩子们的事儿,但实际上,“接种疫苗对成人和对儿童一样重要,然而很多成年人没有意识它的意义。”美国范德比尔特大学医学院预防医学部主任、全国感染性疾病基金会会长威廉·沙夫纳强调,实际上,成年人有11个理由应该去打疫苗。

    1.打过的疫苗不再有效。你可能在小时候打过某些疫苗,但要注意,不是所有的疫苗打一针就能保护一辈子。很多疫苗需要打“加强针”才能给你持续的保护。例如,为了更好地预防百日咳、白喉和破伤风,美国疾病预防控制中心(CDC)建议,儿童时打过百白破疫苗的成年人,每10年应再打一次加强针。

    2.保护你的孩子。打疫苗有两个重要作用,一是保护自己,二是保护你周围的人。尤其是家里有婴幼儿时,有些疫苗没法给他们打,成年人接种疫苗就是在保护孩子。如目前还没有批准可用于不足6个月的孩子的流感疫苗。

    3.成年人专有的疫苗。带状疱疹是一种困扰成年人的感染性疾病,而且随着年龄增长,发病风险会增加。美国CDC强烈建议60岁以上的老年人接种带状疱疹疫苗。

    4.旅游时需要打的疫苗。例如,去非洲南部或南美洲的热带地区旅游,最好接种黄热病疫苗。去沙特阿拉伯可能需要打脑膜炎球菌疫苗。

    5.流感疫苗每年都得打。美国CDC建议,6个月以上的孩子以及成年人,每年都应接种流感疫苗。这是因为,流感疫苗是种“联合制剂”,通常用来预防每年最流行的3种流感病毒毒株。

    6.给孩子树立榜样。孩子们可不喜欢没缘由地被扎一针。“妈妈,爸爸,奶奶和爷爷应该用行动告诉孩子,疼一下可以预防疾病。”沙夫纳说。

    7.小时候的疫苗没打全。如果你小时候没有接种预防麻疹、腮腺炎、风疹、水痘的疫苗,也没得过这些疾病,那么现在应该接种这些疫苗。

    8.出现了新疫苗。美国食品和药品管理局(FDA)在2007年才批准了第一个宫颈癌疫苗,带状疱疹疫苗也是2006年才批准的。“尽管近些年,成年人的疫苗接种率有所提升,但显然还远远不够。”美国CDC国家免疫和呼吸疾病中心副主任梅琳达·沃顿介绍。

    9.在卫生行业工作。由于会接触到患者的血液、体液、分泌物,医务工作者可能感染各种病原菌。因此,预防麻疹、腮腺炎、百日咳、乙肝等疾病的疫苗都得打,每年的流感疫苗也不能落下。

    10.性伴侣多。乙肝病毒携带者即使没有发病,也可以把病毒传染给性伴侣。因此,这类人最好接种乙肝疫苗。

    11.患哮喘、心脏病或肺部疾病,吸烟,以及免疫功能差。一旦肺部感染,这些人可能表现得非常严重,甚至会威胁到生命。因此,接种肺炎疫苗对他们非常重要。 查看全部
说到疫苗,这可能是最先浮现在你眼前的场景。很多人认为,打疫苗就是孩子们的事儿,但实际上,“接种疫苗对成人和对儿童一样重要,然而很多成年人没有意识它的意义。”美国范德比尔特大学医学院预防医学部主任、全国感染性疾病基金会会长威廉·沙夫纳强调,实际上,成年人有11个理由应该去打疫苗。

    1.打过的疫苗不再有效。你可能在小时候打过某些疫苗,但要注意,不是所有的疫苗打一针就能保护一辈子。很多疫苗需要打“加强针”才能给你持续的保护。例如,为了更好地预防百日咳、白喉和破伤风,美国疾病预防控制中心(CDC)建议,儿童时打过百白破疫苗的成年人,每10年应再打一次加强针。

    2.保护你的孩子。打疫苗有两个重要作用,一是保护自己,二是保护你周围的人。尤其是家里有婴幼儿时,有些疫苗没法给他们打,成年人接种疫苗就是在保护孩子。如目前还没有批准可用于不足6个月的孩子的流感疫苗。

    3.成年人专有的疫苗。带状疱疹是一种困扰成年人的感染性疾病,而且随着年龄增长,发病风险会增加。美国CDC强烈建议60岁以上的老年人接种带状疱疹疫苗。

    4.旅游时需要打的疫苗。例如,去非洲南部或南美洲的热带地区旅游,最好接种黄热病疫苗。去沙特阿拉伯可能需要打脑膜炎球菌疫苗。

    5.流感疫苗每年都得打。美国CDC建议,6个月以上的孩子以及成年人,每年都应接种流感疫苗。这是因为,流感疫苗是种“联合制剂”,通常用来预防每年最流行的3种流感病毒毒株。

    6.给孩子树立榜样。孩子们可不喜欢没缘由地被扎一针。“妈妈,爸爸,奶奶和爷爷应该用行动告诉孩子,疼一下可以预防疾病。”沙夫纳说。

    7.小时候的疫苗没打全。如果你小时候没有接种预防麻疹、腮腺炎、风疹、水痘的疫苗,也没得过这些疾病,那么现在应该接种这些疫苗。

    8.出现了新疫苗。美国食品和药品管理局(FDA)在2007年才批准了第一个宫颈癌疫苗,带状疱疹疫苗也是2006年才批准的。“尽管近些年,成年人的疫苗接种率有所提升,但显然还远远不够。”美国CDC国家免疫和呼吸疾病中心副主任梅琳达·沃顿介绍。

    9.在卫生行业工作。由于会接触到患者的血液、体液、分泌物,医务工作者可能感染各种病原菌。因此,预防麻疹、腮腺炎、百日咳、乙肝等疾病的疫苗都得打,每年的流感疫苗也不能落下。

    10.性伴侣多。乙肝病毒携带者即使没有发病,也可以把病毒传染给性伴侣。因此,这类人最好接种乙肝疫苗。

    11.患哮喘、心脏病或肺部疾病,吸烟,以及免疫功能差。一旦肺部感染,这些人可能表现得非常严重,甚至会威胁到生命。因此,接种肺炎疫苗对他们非常重要。

图解美国疾控推荐成人接种的10种疫苗

cnvax 发表了文章 • 0 个评论 • 299 次浏览 • 2015-12-22 19:06 • 来自相关话题

美国疾病控制和预防中心推荐成人疫苗:
破伤风:破伤风疫苗(Td/Tdap)需要每10年注射一次。Td包括破伤风和白喉疫苗。Tdap的包括破伤风,白喉和百日咳。建议10到64周岁之间没有接受Tdap的成年人注射一组Tdap。
人类乳头瘤病毒(HPV):HPV是以三剂量为一系列的注射,预防子宫颈癌。11到26周岁的女性应考虑注射。
水痘:水痘疫苗可考虑给没有免疫力的成年人注射。
带状疱疹:带状疱疹疫苗是FDA批准的一剂疫苗。用于50岁以上成年人。CDC建议60岁以后注射,以保护老年免受一些疾病带来的并发症困绕。
麻疹,腮腺炎和风疹:MMR疫苗对于出国旅游的成年人特别重要。如果你1956年后出生,只接受过一次注射,那么你应该得到再打一次。
流感:建议成人每年注射一次。对于患有慢性疾病的成人和从事卫生保健的工作者尤为重要。
肺炎球菌:肺炎疫苗推荐给65岁以上成年人,以及一些年轻患有慢性疾病的成年人。这需要与医生讨论个人健康史和疫苗的需求后再决定如何注射。
甲型肝炎:患有某些慢性疾病或者有慢性疾病史的成人以及卫生保健工作者需要考虑注射。
 
乙型肝炎:患有某些慢性疾病或者有慢性疾病史的成人以及卫生保健工作者需要考虑注射。
脑膜炎双球菌:集体生活的成年人比如大学生和新兵,应该考虑注射。以防止脑膜炎爆发。
还有一些其他疫苗应该被有旅行计划,特别是国际旅行的成年人加以考虑。有些城市仍然有脊髓灰质炎风险以及许多其他疫苗可以保护的疾病。CDC网站上有详细信息,而且CDC推荐在旅行前八周注射合适的疫苗更保险。 查看全部

美国疾病控制和预防中心推荐成人疫苗:
破伤风:破伤风疫苗(Td/Tdap)需要每10年注射一次。Td包括破伤风和白喉疫苗。Tdap的包括破伤风,白喉和百日咳。建议10到64周岁之间没有接受Tdap的成年人注射一组Tdap。
人类乳头瘤病毒(HPV):HPV是以三剂量为一系列的注射,预防子宫颈癌。11到26周岁的女性应考虑注射。
水痘:水痘疫苗可考虑给没有免疫力的成年人注射。
带状疱疹:带状疱疹疫苗是FDA批准的一剂疫苗。用于50岁以上成年人。CDC建议60岁以后注射,以保护老年免受一些疾病带来的并发症困绕。
麻疹,腮腺炎和风疹:MMR疫苗对于出国旅游的成年人特别重要。如果你1956年后出生,只接受过一次注射,那么你应该得到再打一次。
流感:建议成人每年注射一次。对于患有慢性疾病的成人和从事卫生保健的工作者尤为重要。
肺炎球菌:肺炎疫苗推荐给65岁以上成年人,以及一些年轻患有慢性疾病的成年人。这需要与医生讨论个人健康史和疫苗的需求后再决定如何注射。
甲型肝炎:患有某些慢性疾病或者有慢性疾病史的成人以及卫生保健工作者需要考虑注射。
 
乙型肝炎:患有某些慢性疾病或者有慢性疾病史的成人以及卫生保健工作者需要考虑注射。
脑膜炎双球菌:集体生活的成年人比如大学生和新兵,应该考虑注射。以防止脑膜炎爆发。
还有一些其他疫苗应该被有旅行计划,特别是国际旅行的成年人加以考虑。有些城市仍然有脊髓灰质炎风险以及许多其他疫苗可以保护的疾病。CDC网站上有详细信息,而且CDC推荐在旅行前八周注射合适的疫苗更保险。

EV71疫苗面世:再也不用担心手足口病了吗?

cnvax 发表了文章 • 0 个评论 • 257 次浏览 • 2015-12-22 18:46 • 来自相关话题

文章来源:科技让生活更美好
“各位爸爸妈妈注意,手足口病有疫苗了!”
最近各大新闻媒体都挂出了这个消息——喜大普奔吧!欢呼雀跃吧!以后可以高枕无忧了,妈妈再也不用担——慢着,严格来说,并不完全是这么回事儿。
有点儿遗憾,暂时只能对付一种病毒
并非严谨的心理学论断,但确实有过这样一个说法:你的每一次口误,背后都有一个故事。所以当屡次听到某人把手足口病说成“口蹄疫”时,就会知道或许至少在发病部位上,手足口病足以令人印象深刻并心生恐惧。

手足口病多发生于5岁以下儿童,表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡。说它不是大病,确实多数患儿一周左右自愈;但是如果这种病狠起心来,少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症,个别重症患儿病情发展快,甚至能导致死亡。
在此之前,缺乏有效治疗药物主要对症治疗,但是这次——有,药,了。
世界卫生组织(WHO)发出的新闻稿(文末附上新闻稿)是这样的,“北京,2015年12月8日,中国食品药品监督管理总局批准了世界首个肠道病毒71型(可导致手足口病的一种危险病毒)疫苗生产注册申请。”
看到了?此次研制出的是一种单价疫苗,是专门针对肠道病毒71型(EV71)的。问题在于,EV71只是手足口病致病病毒中的一种而已。引发手足口病的肠道病毒是个庞大的团伙,病毒种类多达几十种,最常见的是柯萨奇病毒A16型(Cox A16)和肠道病毒71型(EV 71)。 EV71型病毒感染是引起严重病例及死亡病例的主要病因,如最近在香港地区爆发的疫情就是它造成的;而中国2008和2009年出现的大面积暴发的主要病因既有EV71型病毒也有柯萨奇病毒A16型。
不过,尽管尚且不能对付所有的手足口病度,但此次成功研发出疫苗,无论如何是科学对抗手足口病的一个重大进展,对世界范围内的儿童来说都是一个大好消息。
跟踪采访:免费的疫苗,病毒的变异,哪个会更快一些?

仅仅是研制出了EV71疫苗,这点儿信息量是不够的。针对这次重大进展,我们也对研制出疫苗的中国医学科学院医学生物研究所进行了跟进采访,帮大家问了想问的问题。
1、研制过程中的主要突破点何在?采用了何种关键思路或技术?
(1)生产技术方面:分离出适应于人二倍体细胞基质培养的毒株,在国内外无同类疫苗研发上市并缺乏相关标准品的情况下,突破了疫苗人二倍体细胞规模化生产和质量控制关键技术瓶颈,建立了完善的生产工艺体系以及质量控制和质量标准体系,所采用的人源细胞,能够降低异源核酸和蛋白引起的不良反应率,有效保证疫苗在儿童群体中使用的更高安全性。
(2)动物模型方面:利用与人类亲缘性更近的灵长类动物,建立了EV71感染恒河猴婴猴动物模型,在初步廓清EV71病毒感染致病机理的基础上,进一步将其用于疫苗毒种及疫苗制品的安全性和免疫效果评价;完成了疫苗对不同基因型毒株的交叉保护效果评价;在临床前研究工作中,不断深入进行基础研究工作,更利于进行疫苗的长期安全性与有效性评价。
(3)研制思路方面:基础研究与应用开发相辅相成。整个研发过程中,通过进行对EV71致病机制、疫苗相关免疫反应及其有效性和安全性系统全面的基础理论研究,从技术和理论研发源头确证了疫苗的安全性和免疫原性,为疫苗的人体试验提供更为详细的数据支撑。同时,借助临床应用契机,利用分子生物学手段,研究阐述疫苗应用后的生物学表现,为进一步证明疫苗使用的安全性和有效性提供科学依据。
2、此次的疫苗只针对EV71病毒,其他致病病毒(如CoxA)现阶段有无对抗措施?相关疫苗的研制进展如何?
现阶段针对能够引起手足口病的其他致病病原均尚无有效的治疗、预防手段。针对CA16和其他肠道病毒病原的相关疫苗研制均处于临床前研究阶段。
3、新闻通稿中提出保护率可达97%,是否可以展开说明一下吗?该疫苗的安全性如何?
在12000名受试者中开展的III期临床试验表明,本疫苗对EV71感染引起的手足口病保护率达到97.3%。该疫苗在III期临床试验过程中,均未观察到与疫苗相关的严重不良事件及一般的不良事件。与其他疫苗类似,本疫苗在接种后会引起注射部位轻微疼痛和发红,偶见轻度发热症状,这些均属于免疫接种中的正常现象,不需要对症治疗,可自行缓解。由于本疫苗尚未在免疫低下或者免疫缺陷人群中进行评价,因此疫苗对这部分人群的安全性和有效性尚有待进一步研究。
4、是否会推进适龄儿童的全面接种?
手足口病主要影响5岁以下儿童的生命健康,尤其2岁以下患儿的致死率较高。该疫苗上市后会推荐适龄健康儿童接种,但同时如上所述“本疫苗尚未在免疫低下或者免疫缺陷人群中进行评价”,因此推荐这部分人群慎用疫苗。

5、手足口病病毒似乎是一个多源的病毒族群?这些自身的变异性如何?是否会像流感病毒一样频繁变异,使抗体失效?
有许多种病毒感染能够引起手足口病,但是尚无直接证据表明这些病毒会出现类似流感病毒样的,抗原性明显变异导致原有疫苗免疫产生抗体的失效现象。这类病毒本身的生物学结构决定了它们的变异程度的有限。另外,我们的实验证实,本疫苗在人体中所诱导的中和抗体,能够有效地中和不同基因型和基因亚型的EV71毒株,也就是对不同基因型的EV71毒株感染均有相应的保护作用。
6、政府不提供免费疫苗,出于什么样的考虑?
本品目前只针对引起手足口病中的一种最重要的病原具有保护效果。尽管近13000人的I、II、III期临床试验已证明了疫苗的安全性和有效性,但其在大规模人群中使用的安全性和持久保护效果,尤其是一些罕见(发生率0.01-0.1%)和极罕见(发生率<0.01%)的不良反应发生率尚不能确定;与其它疫苗同时使用的研究,以及疫苗使用后的间接保护效果等相关研究等也未开展,因而尚不具备将疫苗纳入国家免疫规划的充分条件。但随着该疫苗在人群中的应用,相关数据的积累,该疫苗将可能在一定时间内纳入国家计划免疫。
7、有新闻报道,称疫苗已经在2013年就研制成功,但到现在才上市,这期间经历了怎样的过程?
我所自行研制的肠道病毒71型灭活疫苗在2013年年初完成了全部I、II、III期临床试验,并向国家食品药品监管总局申报了新药证书和生产批件。但由于本品为国家I类新药,国内外均无可对照及参考的数据支持。同时,由于国内外对EV71病毒相关的基础研究比较薄弱,对疾病临床致死的发病机制、免疫类型、感染潜伏期等均在研究探索中。为此,本着慎重严谨、科学认真的态度,食品药品监管总局针对该疫苗的研发特点及监管需求,组织协调国家卫生计生委等有关部门通力合作,建立由中检院、药审中心、核查中心及中国疾控中心等多个单位参加的工作机制,根据产品研发和注册进展情况,组织数十次工作协调会、专家论证会和学术研讨会,并邀请世界卫生组织专家参与,共同对该疫苗的试验方案和临床数据进行研讨,认真分析疫苗研发和评价中存在的困难和挑战,深入开展产品质控研究、比较研究和标准化研究,准确、高效完成临床血清样品和病原学样本的检测;指导研发机构完善关键性指标和风险控制措施,在保证安全的前提下科学促进和加快EV71疫苗研发和注册进程。整个过程耗时长达近3年,我们积极配合食药总局完成了上述工作,于2015年12月3日获得新药证书和药品批准文号,正式进入商业化生产。
8、相关研究课题全国有多少个?各自有什么重大进展吗?

相关研究课题全国至少有三个,其中两家和我们进度相差不多,均已完成全部临床试验,申报生产注册,等待国家食药总局的批准。
9、根据公开报道,2014年上海巴斯德所研制针对EV71和CA16的双价疫苗,已通过三期临床;如成功上市,是否会比此次的疫苗更具优越性?
据我们所知,目前针对EV71和CA16病毒双价疫苗的研究工作均在临床前研究阶段,并未申报临床试验,国家也未批准进行这个双价疫苗的临床试验。从理论上讲,双价疫苗要比单价疫苗优越一些。但是在研发CA16疫苗的过程中,目前尚有一些基础问题尚未解决,这也是使双价苗研发滞后的主要原因。
不能全指望疫喵啊喂!
手足口病多发病于五岁以下的儿童入手,但这并不是说成人就对病毒完全免疫了。事实上,手足口病的病毒会让成年人隐性感染,也就是说感染者携带者病毒但不发病,可是却具有传染性。携带病毒的爸爸妈妈就很容易传染给宝宝。对生活自理能力低的孩子们来说,他们的健康很大程度上就依赖家长了,家长们一定要提高自身的科学素养,以科学的态度关照孩子们。

如果孩子不慎已经患上手足口病,其手、脚、口腔内部和舌头上出现小水疱,孩子被尿布包裹的身体区域也会出现水疱。水疱内的液体可以传染手足口病病毒,同时他们咳嗽和打喷嚏时也有传染性。另外这种病毒也存在于患者肠胃中,因此他们的粪便也具有传染性。
洗手也能预防手足口病病毒的传播。为了防止疾病扩散,请不要挤破水疱,也不要与患者共用水杯、盘子和其他餐具。水疱内液体消失后,就不再具有传染性。通常建议患病的儿童待在家中休息,直到水疱内液体消失再去上学。
另外,手足口病病毒不耐干燥和紫外线(所以疫情较多爆发于南方潮湿的地区),所以勤通风、勤晒被褥也是比较好的措施。 查看全部

文章来源:科技让生活更美好
“各位爸爸妈妈注意,手足口病有疫苗了!”
最近各大新闻媒体都挂出了这个消息——喜大普奔吧!欢呼雀跃吧!以后可以高枕无忧了,妈妈再也不用担——慢着,严格来说,并不完全是这么回事儿。
有点儿遗憾,暂时只能对付一种病毒
并非严谨的心理学论断,但确实有过这样一个说法:你的每一次口误,背后都有一个故事。所以当屡次听到某人把手足口病说成“口蹄疫”时,就会知道或许至少在发病部位上,手足口病足以令人印象深刻并心生恐惧。

手足口病多发生于5岁以下儿童,表现口痛、厌食、低热、手、足、口腔等部位出现小疱疹或小溃疡。说它不是大病,确实多数患儿一周左右自愈;但是如果这种病狠起心来,少数患儿可引起心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症,个别重症患儿病情发展快,甚至能导致死亡。
在此之前,缺乏有效治疗药物主要对症治疗,但是这次——有,药,了。
世界卫生组织(WHO)发出的新闻稿(文末附上新闻稿)是这样的,“北京,2015年12月8日,中国食品药品监督管理总局批准了世界首个肠道病毒71型(可导致手足口病的一种危险病毒)疫苗生产注册申请。”
看到了?此次研制出的是一种单价疫苗,是专门针对肠道病毒71型(EV71)的。问题在于,EV71只是手足口病致病病毒中的一种而已。引发手足口病的肠道病毒是个庞大的团伙,病毒种类多达几十种,最常见的是柯萨奇病毒A16型(Cox A16)和肠道病毒71型(EV 71)。 EV71型病毒感染是引起严重病例及死亡病例的主要病因,如最近在香港地区爆发的疫情就是它造成的;而中国2008和2009年出现的大面积暴发的主要病因既有EV71型病毒也有柯萨奇病毒A16型。
不过,尽管尚且不能对付所有的手足口病度,但此次成功研发出疫苗,无论如何是科学对抗手足口病的一个重大进展,对世界范围内的儿童来说都是一个大好消息。
跟踪采访:免费的疫苗,病毒的变异,哪个会更快一些?

仅仅是研制出了EV71疫苗,这点儿信息量是不够的。针对这次重大进展,我们也对研制出疫苗的中国医学科学院医学生物研究所进行了跟进采访,帮大家问了想问的问题。
1、研制过程中的主要突破点何在?采用了何种关键思路或技术?
(1)生产技术方面:分离出适应于人二倍体细胞基质培养的毒株,在国内外无同类疫苗研发上市并缺乏相关标准品的情况下,突破了疫苗人二倍体细胞规模化生产和质量控制关键技术瓶颈,建立了完善的生产工艺体系以及质量控制和质量标准体系,所采用的人源细胞,能够降低异源核酸和蛋白引起的不良反应率,有效保证疫苗在儿童群体中使用的更高安全性。
(2)动物模型方面:利用与人类亲缘性更近的灵长类动物,建立了EV71感染恒河猴婴猴动物模型,在初步廓清EV71病毒感染致病机理的基础上,进一步将其用于疫苗毒种及疫苗制品的安全性和免疫效果评价;完成了疫苗对不同基因型毒株的交叉保护效果评价;在临床前研究工作中,不断深入进行基础研究工作,更利于进行疫苗的长期安全性与有效性评价。
(3)研制思路方面:基础研究与应用开发相辅相成。整个研发过程中,通过进行对EV71致病机制、疫苗相关免疫反应及其有效性和安全性系统全面的基础理论研究,从技术和理论研发源头确证了疫苗的安全性和免疫原性,为疫苗的人体试验提供更为详细的数据支撑。同时,借助临床应用契机,利用分子生物学手段,研究阐述疫苗应用后的生物学表现,为进一步证明疫苗使用的安全性和有效性提供科学依据。
2、此次的疫苗只针对EV71病毒,其他致病病毒(如CoxA)现阶段有无对抗措施?相关疫苗的研制进展如何?
现阶段针对能够引起手足口病的其他致病病原均尚无有效的治疗、预防手段。针对CA16和其他肠道病毒病原的相关疫苗研制均处于临床前研究阶段。
3、新闻通稿中提出保护率可达97%,是否可以展开说明一下吗?该疫苗的安全性如何?
在12000名受试者中开展的III期临床试验表明,本疫苗对EV71感染引起的手足口病保护率达到97.3%。该疫苗在III期临床试验过程中,均未观察到与疫苗相关的严重不良事件及一般的不良事件。与其他疫苗类似,本疫苗在接种后会引起注射部位轻微疼痛和发红,偶见轻度发热症状,这些均属于免疫接种中的正常现象,不需要对症治疗,可自行缓解。由于本疫苗尚未在免疫低下或者免疫缺陷人群中进行评价,因此疫苗对这部分人群的安全性和有效性尚有待进一步研究。
4、是否会推进适龄儿童的全面接种?
手足口病主要影响5岁以下儿童的生命健康,尤其2岁以下患儿的致死率较高。该疫苗上市后会推荐适龄健康儿童接种,但同时如上所述“本疫苗尚未在免疫低下或者免疫缺陷人群中进行评价”,因此推荐这部分人群慎用疫苗。

5、手足口病病毒似乎是一个多源的病毒族群?这些自身的变异性如何?是否会像流感病毒一样频繁变异,使抗体失效?
有许多种病毒感染能够引起手足口病,但是尚无直接证据表明这些病毒会出现类似流感病毒样的,抗原性明显变异导致原有疫苗免疫产生抗体的失效现象。这类病毒本身的生物学结构决定了它们的变异程度的有限。另外,我们的实验证实,本疫苗在人体中所诱导的中和抗体,能够有效地中和不同基因型和基因亚型的EV71毒株,也就是对不同基因型的EV71毒株感染均有相应的保护作用。
6、政府不提供免费疫苗,出于什么样的考虑?
本品目前只针对引起手足口病中的一种最重要的病原具有保护效果。尽管近13000人的I、II、III期临床试验已证明了疫苗的安全性和有效性,但其在大规模人群中使用的安全性和持久保护效果,尤其是一些罕见(发生率0.01-0.1%)和极罕见(发生率<0.01%)的不良反应发生率尚不能确定;与其它疫苗同时使用的研究,以及疫苗使用后的间接保护效果等相关研究等也未开展,因而尚不具备将疫苗纳入国家免疫规划的充分条件。但随着该疫苗在人群中的应用,相关数据的积累,该疫苗将可能在一定时间内纳入国家计划免疫。
7、有新闻报道,称疫苗已经在2013年就研制成功,但到现在才上市,这期间经历了怎样的过程?
我所自行研制的肠道病毒71型灭活疫苗在2013年年初完成了全部I、II、III期临床试验,并向国家食品药品监管总局申报了新药证书和生产批件。但由于本品为国家I类新药,国内外均无可对照及参考的数据支持。同时,由于国内外对EV71病毒相关的基础研究比较薄弱,对疾病临床致死的发病机制、免疫类型、感染潜伏期等均在研究探索中。为此,本着慎重严谨、科学认真的态度,食品药品监管总局针对该疫苗的研发特点及监管需求,组织协调国家卫生计生委等有关部门通力合作,建立由中检院、药审中心、核查中心及中国疾控中心等多个单位参加的工作机制,根据产品研发和注册进展情况,组织数十次工作协调会、专家论证会和学术研讨会,并邀请世界卫生组织专家参与,共同对该疫苗的试验方案和临床数据进行研讨,认真分析疫苗研发和评价中存在的困难和挑战,深入开展产品质控研究、比较研究和标准化研究,准确、高效完成临床血清样品和病原学样本的检测;指导研发机构完善关键性指标和风险控制措施,在保证安全的前提下科学促进和加快EV71疫苗研发和注册进程。整个过程耗时长达近3年,我们积极配合食药总局完成了上述工作,于2015年12月3日获得新药证书和药品批准文号,正式进入商业化生产。
8、相关研究课题全国有多少个?各自有什么重大进展吗?

相关研究课题全国至少有三个,其中两家和我们进度相差不多,均已完成全部临床试验,申报生产注册,等待国家食药总局的批准。
9、根据公开报道,2014年上海巴斯德所研制针对EV71和CA16的双价疫苗,已通过三期临床;如成功上市,是否会比此次的疫苗更具优越性?
据我们所知,目前针对EV71和CA16病毒双价疫苗的研究工作均在临床前研究阶段,并未申报临床试验,国家也未批准进行这个双价疫苗的临床试验。从理论上讲,双价疫苗要比单价疫苗优越一些。但是在研发CA16疫苗的过程中,目前尚有一些基础问题尚未解决,这也是使双价苗研发滞后的主要原因。
不能全指望疫喵啊喂!
手足口病多发病于五岁以下的儿童入手,但这并不是说成人就对病毒完全免疫了。事实上,手足口病的病毒会让成年人隐性感染,也就是说感染者携带者病毒但不发病,可是却具有传染性。携带病毒的爸爸妈妈就很容易传染给宝宝。对生活自理能力低的孩子们来说,他们的健康很大程度上就依赖家长了,家长们一定要提高自身的科学素养,以科学的态度关照孩子们。

如果孩子不慎已经患上手足口病,其手、脚、口腔内部和舌头上出现小水疱,孩子被尿布包裹的身体区域也会出现水疱。水疱内的液体可以传染手足口病病毒,同时他们咳嗽和打喷嚏时也有传染性。另外这种病毒也存在于患者肠胃中,因此他们的粪便也具有传染性。
洗手也能预防手足口病病毒的传播。为了防止疾病扩散,请不要挤破水疱,也不要与患者共用水杯、盘子和其他餐具。水疱内液体消失后,就不再具有传染性。通常建议患病的儿童待在家中休息,直到水疱内液体消失再去上学。
另外,手足口病病毒不耐干燥和紫外线(所以疫情较多爆发于南方潮湿的地区),所以勤通风、勤晒被褥也是比较好的措施。

成人需要接种麻疹疫苗吗?

cnvax 发表了文章 • 0 个评论 • 163 次浏览 • 2015-12-15 16:19 • 来自相关话题

大家是否还记得2015年1月美国加州暴发了15年来最严重麻疹疫情吗?当时麻疹疫情蔓延至美国7个州,并波及邻国墨西哥。根据加州卫生部门公布的数据,美国此轮的麻疹疫情至少94人被感染,年龄从7个月到70岁不等。
  
  针对美国加利福尼亚州此轮暴发的麻疹疫情,世界卫生组织发言人玛格丽特.哈里斯在接受记者采访时表示,接种疫苗在降低全球麻疹死亡率方面发挥了重要作用,接种疫苗是预防麻疹的主要武器。她指出,虽然儿童是罹患麻疹的最高危人群,并且死亡率最高,但推广麻疹疫苗接种应覆盖各年龄层面上的每一个人。
  对麻疹疫情的“死灰复燃”,美国疾控中心总结出两大教训。首先,不能降低对麻疹的警惕。在亚洲、欧洲和非洲的部分国家,仍有大规模麻疹疫情流行,因此在国际交流日益密切的今天,麻疹持续传入的风险犹存。其次,继续强调接种麻疹疫苗的必要性,因为这仍是最好的防范手段。麻疹具有高度传染性,未接种者接触麻疹病例后感染几率高达90%。
  那么,麻疹是怎么回事呢?麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道传染病,是传染性最强的传染病之一。在人口密集而未普种疫苗的地区易发生流行,2~3年一次大流行。我国自1965年,开始普种麻疹减毒活疫苗后发病显著下降。麻疹病人是唯一的传染源,病毒可经飞沫传播或直接接触感染者的鼻咽分泌物传播,人群普遍易感。一般来说,得过麻疹之后可获得终身免疫。
  典型的麻疹首先表现为发热,体温达39~40℃,可伴有流涕、喷嚏、咳嗽、流泪、畏光,眼结膜炎及颊黏膜上有麻疹黏膜斑等症状。在发热2~5天后出现皮疹,为玫瑰色丘疹,自耳后、发际、前额、面、颈部开始自上而下波及躯干和四肢、手掌足底。皮疹出齐后,依出疹顺序逐渐隐退,色变暗,有色素沉着及糠皮样脱屑,2~3周消退。疹退同时体温也下降到正常,病情自愈。麻疹常见的并发症有肺炎、喉炎、中耳炎、脑炎,其中以肺炎常见。感染麻疹后应隔离治疗。麻疹目前无特异性治疗方法,临床以对症治疗为主,防止并发症的发生。
  既然接种疫苗是预防麻疹最有效的措施,那么除了儿童接种疫苗以外,哪些成人应该接种麻疹疫苗呢?
  对人群而言,至少95%的人有抗体才能产生人群免疫力,形成免疫屏障,阻断麻疹病毒传播。所以,对于那些未感染过麻疹、且既往无含麻疹成分疫苗免疫史或麻疹疫苗免疫史不详的人群,特别是对于外来务工人员、新入校大学生、医疗机构的医务人员,推荐接种1剂麻疹疫苗,以刺激机体产生抗麻疹病毒和风疹病毒的免疫力。这既是对个体的保护,也是利于建立起高水平的人群免疫屏障。
  哪些人不宜接种麻疹疫苗呢?(1)已知对该疫苗所含任何成分,包括辅料以及抗生素过敏者;(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者;(3)妊娠期妇女;免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制剂治疗者;(4)患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病。
  疫苗接种前后应注意的事项:(1)需要接种的人员到有医疗机构执业许可证的接种单位进行预防接种,此项疫苗的接种是国家免费提供的;(2)接种前填写《疫苗接种知情同意书》;(3)勿空腹,防止因低血糖或紧张晕倒影响注射后的观察;(4)接种后在现场附近留观30分钟,以便观察接种后是否出现不良反应。接种不良反应一般可自行缓解,通常不需要特殊处理;(5)接种当天不要擦洗注射部位的皮肤,或进行剧烈运动,防止皮肤局部的感染;(6)接种后个别人可能会出现一过性发热反应以及散在皮疹,一般2天左右可自行缓解,但也有发生在一周或10天左右的迟发性反应。
作者:顾颖,冉素平,贾莉萍,刘欣波,解放军306医院,感染控制科 查看全部
大家是否还记得2015年1月美国加州暴发了15年来最严重麻疹疫情吗?当时麻疹疫情蔓延至美国7个州,并波及邻国墨西哥。根据加州卫生部门公布的数据,美国此轮的麻疹疫情至少94人被感染,年龄从7个月到70岁不等。
  
  针对美国加利福尼亚州此轮暴发的麻疹疫情,世界卫生组织发言人玛格丽特.哈里斯在接受记者采访时表示,接种疫苗在降低全球麻疹死亡率方面发挥了重要作用,接种疫苗是预防麻疹的主要武器。她指出,虽然儿童是罹患麻疹的最高危人群,并且死亡率最高,但推广麻疹疫苗接种应覆盖各年龄层面上的每一个人。
  对麻疹疫情的“死灰复燃”,美国疾控中心总结出两大教训。首先,不能降低对麻疹的警惕。在亚洲、欧洲和非洲的部分国家,仍有大规模麻疹疫情流行,因此在国际交流日益密切的今天,麻疹持续传入的风险犹存。其次,继续强调接种麻疹疫苗的必要性,因为这仍是最好的防范手段。麻疹具有高度传染性,未接种者接触麻疹病例后感染几率高达90%。
  那么,麻疹是怎么回事呢?麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道传染病,是传染性最强的传染病之一。在人口密集而未普种疫苗的地区易发生流行,2~3年一次大流行。我国自1965年,开始普种麻疹减毒活疫苗后发病显著下降。麻疹病人是唯一的传染源,病毒可经飞沫传播或直接接触感染者的鼻咽分泌物传播,人群普遍易感。一般来说,得过麻疹之后可获得终身免疫。
  典型的麻疹首先表现为发热,体温达39~40℃,可伴有流涕、喷嚏、咳嗽、流泪、畏光,眼结膜炎及颊黏膜上有麻疹黏膜斑等症状。在发热2~5天后出现皮疹,为玫瑰色丘疹,自耳后、发际、前额、面、颈部开始自上而下波及躯干和四肢、手掌足底。皮疹出齐后,依出疹顺序逐渐隐退,色变暗,有色素沉着及糠皮样脱屑,2~3周消退。疹退同时体温也下降到正常,病情自愈。麻疹常见的并发症有肺炎、喉炎、中耳炎、脑炎,其中以肺炎常见。感染麻疹后应隔离治疗。麻疹目前无特异性治疗方法,临床以对症治疗为主,防止并发症的发生。
  既然接种疫苗是预防麻疹最有效的措施,那么除了儿童接种疫苗以外,哪些成人应该接种麻疹疫苗呢?
  对人群而言,至少95%的人有抗体才能产生人群免疫力,形成免疫屏障,阻断麻疹病毒传播。所以,对于那些未感染过麻疹、且既往无含麻疹成分疫苗免疫史或麻疹疫苗免疫史不详的人群,特别是对于外来务工人员、新入校大学生、医疗机构的医务人员,推荐接种1剂麻疹疫苗,以刺激机体产生抗麻疹病毒和风疹病毒的免疫力。这既是对个体的保护,也是利于建立起高水平的人群免疫屏障。
  哪些人不宜接种麻疹疫苗呢?(1)已知对该疫苗所含任何成分,包括辅料以及抗生素过敏者;(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者;(3)妊娠期妇女;免疫缺陷、免疫功能低下或正在接受免疫抑制剂治疗者;(4)患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病。
  疫苗接种前后应注意的事项:(1)需要接种的人员到有医疗机构执业许可证的接种单位进行预防接种,此项疫苗的接种是国家免费提供的;(2)接种前填写《疫苗接种知情同意书》;(3)勿空腹,防止因低血糖或紧张晕倒影响注射后的观察;(4)接种后在现场附近留观30分钟,以便观察接种后是否出现不良反应。接种不良反应一般可自行缓解,通常不需要特殊处理;(5)接种当天不要擦洗注射部位的皮肤,或进行剧烈运动,防止皮肤局部的感染;(6)接种后个别人可能会出现一过性发热反应以及散在皮疹,一般2天左右可自行缓解,但也有发生在一周或10天左右的迟发性反应。
作者:顾颖,冉素平,贾莉萍,刘欣波,解放军306医院,感染控制科

冬季诺如病毒高发 尚无疫苗如何防?

cnvax 发表了文章 • 0 个评论 • 153 次浏览 • 2015-12-07 21:59 • 来自相关话题

诺如病毒在各地进入高发期

  近日,东北大学数十名学生被怀疑食物中毒,出现不同程度的腹泻,个别学生出现呕吐。东北大学官方微博发布《情况通报》,称在呕吐、腹泻症状学生的呕吐物和排泄物中检测出诺如病毒。
  其实,在11月份,广州某学院陆续报告了超过百名师生腹泻病例,该起事件也是诺如病毒惹的祸,属于诺如病毒感染性腹泻疫情。据广东省卫生计生委通报,今年1月至11月,广东省共报告39起诺如病毒感染性腹泻暴发疫情,比去年增加22起。其中,有32起发生在学校、托幼机构。
  北京市在10月份共报告感染性腹泻聚集性疫情4起,其中诺如病毒感染3起,全部发生在幼儿园。根据北京市疾控官方数据,今年1至10月,北京市共报告感染性腹泻聚集性疫情45起,其中诺如病毒感染39起。而诺如病毒感染性腹泻在全世界范围内均有流行,美国、澳大利亚、加拿大、德国、荷兰、英国、新西兰、瑞典、日本等多个国家和地区都曾有过大规模暴发。
  北京市疾控中心专家介绍,诺如病毒感染性腹泻(胃肠炎)全年都可发生感染,但是秋冬季节的低气温为其提供了生存条件,所以在每年的10月到次年3月都是诺如病毒暴发流行的高发季节。
  那么,到底什么是诺如病毒?为什么传播性这么强?我们在预防中又该注意什么?
诺如病毒传播力强 易引发肠胃炎

  诺如病毒是急性肠胃炎最常见的病原体,该病毒基因多样且高度变异,每隔数年就会出现新变异株。诺如病毒传播力强,通过粪口途径传播。
  正如新闻报道中学生们出现的症状,人体感染诺如病毒后,多在48小时内引起以呕吐、腹泻等症状为主的急性胃肠炎症状,专家表示,24小时内腹泻可多达数次至十几次,粪便为稀水便或水样便,无黏液脓血。有时还伴有发热等症状,故也称之为“冬季呕吐病”。
  有小孩和老年人的家庭应该尤其注意,因为儿童以及老人最易受到感染。学校、托幼机构、工厂、医院、养老院舍及公司企业等集体单位发生暴发疫情风险较高。有研究表明:十几个病毒颗粒即可引起感染,一旦被病毒感染,患病期和康复后3天内是传染性最强的时期。沈阳市疾控中心相关负责人表示,诺如病毒主要通过污染的食物、水传播,也可以通过接触感染者及吸入患者腹泻物或呕吐物溅起的飞沫传播。
  专家指出,该病毒虽然具有传染性,但该疾病多数具有自限性,患儿一般病情不重,不会出现严重脱水情况,一周左右可痊愈,恢复后一般无后遗症,但个别抵抗力弱的老年人在感染病毒后病情容易恶化。特别提示,由于目前尚无针对诺如病毒感染的特异性抗病毒药物,也没有疫苗,因此日常预防尤为重要。

保持手卫生 切断传播途径是防控关键

保持手卫生,切断传播途径是防控关键。
  保持手卫生是防控诺如病毒感染最重要的措施。对医务人员而言,手卫生强调“三前四后”。其中“三前”指的是接触患者前,清洁或无菌操作前,处理药物或配餐前;“四后”指的是接触患者后,接触患者环境后,接触血液、体液、分泌物后,脱除个人防护用品后;对普通民众而言,洗手时机通常在餐前、便后、外出回家后、接触垃圾和动物后。在洗手方法上,要注意用流动水和肥皂(皂液)洗手,揉搓至少15秒。
  切断传播途径则是预防和控制诺如病毒感染的主要方法。在未明确传染源的情况下,注意个人卫生、勤洗手以及不吃生冷和未煮熟的食物能有效降低被感染的概率。如明确了传染源(患者),则可以通过将患者隔离、对患者所处环境以及排泄物进行清洁消毒、接触者注意个人手卫生等方法控制该病的传播。
  北京市疾控中心特别提示:生吃瓜果要洗净;托幼机构、学校等集体单位要严格按照相关规定进行校内环境消毒;近期感染诺如病毒的食品加工者应暂时脱离工作岗位;诺如病毒患者呕吐物污染表面应迅速清理并用漂白剂消毒;污染的食物应丢弃;纺织品(包括衣服、毛巾、桌布和餐巾)沾染呕吐物或粪便时,应迅速高温清洗;一旦发现儿童、学生出现关联性恶心、呕吐、腹泻等症状,指导其就诊、居家隔离治疗,追踪缺勤儿童、学生的健康状况,及时向辖区疾控中心和上级部门报告。
 沈阳市疾控中心同时提醒市民食用受污染的贝类极易感染诺如病毒,涮火锅应注意煮熟食材。贝类被认为是食源性疾病传播的重要载体,在食用贝类时,一定不可生吃或半熟吃,涮火锅时一定要注意煮熟煮透。
  北京儿童医院专家表示,当孩子出现呕吐症状后,可少量地喝点水或米汤,别再吃牛奶、鸡蛋等这些易腹胀的食物。如伴有腹泻,要注意补水,可使用口服补液盐。但如果孩子在胃肠休息后仍呕吐,甚至连水都喝不下,还伴有剧烈腹痛、腹泻、尿量减少、持续高热、大便带血、精神不好等症状,必须马上送医院。 查看全部
诺如病毒在各地进入高发期

  近日,东北大学数十名学生被怀疑食物中毒,出现不同程度的腹泻,个别学生出现呕吐。东北大学官方微博发布《情况通报》,称在呕吐、腹泻症状学生的呕吐物和排泄物中检测出诺如病毒。
  其实,在11月份,广州某学院陆续报告了超过百名师生腹泻病例,该起事件也是诺如病毒惹的祸,属于诺如病毒感染性腹泻疫情。据广东省卫生计生委通报,今年1月至11月,广东省共报告39起诺如病毒感染性腹泻暴发疫情,比去年增加22起。其中,有32起发生在学校、托幼机构。
  北京市在10月份共报告感染性腹泻聚集性疫情4起,其中诺如病毒感染3起,全部发生在幼儿园。根据北京市疾控官方数据,今年1至10月,北京市共报告感染性腹泻聚集性疫情45起,其中诺如病毒感染39起。而诺如病毒感染性腹泻在全世界范围内均有流行,美国、澳大利亚、加拿大、德国、荷兰、英国、新西兰、瑞典、日本等多个国家和地区都曾有过大规模暴发。
  北京市疾控中心专家介绍,诺如病毒感染性腹泻(胃肠炎)全年都可发生感染,但是秋冬季节的低气温为其提供了生存条件,所以在每年的10月到次年3月都是诺如病毒暴发流行的高发季节。
  那么,到底什么是诺如病毒?为什么传播性这么强?我们在预防中又该注意什么?
诺如病毒传播力强 易引发肠胃炎

  诺如病毒是急性肠胃炎最常见的病原体,该病毒基因多样且高度变异,每隔数年就会出现新变异株。诺如病毒传播力强,通过粪口途径传播。
  正如新闻报道中学生们出现的症状,人体感染诺如病毒后,多在48小时内引起以呕吐、腹泻等症状为主的急性胃肠炎症状,专家表示,24小时内腹泻可多达数次至十几次,粪便为稀水便或水样便,无黏液脓血。有时还伴有发热等症状,故也称之为“冬季呕吐病”。
  有小孩和老年人的家庭应该尤其注意,因为儿童以及老人最易受到感染。学校、托幼机构、工厂、医院、养老院舍及公司企业等集体单位发生暴发疫情风险较高。有研究表明:十几个病毒颗粒即可引起感染,一旦被病毒感染,患病期和康复后3天内是传染性最强的时期。沈阳市疾控中心相关负责人表示,诺如病毒主要通过污染的食物、水传播,也可以通过接触感染者及吸入患者腹泻物或呕吐物溅起的飞沫传播。
  专家指出,该病毒虽然具有传染性,但该疾病多数具有自限性,患儿一般病情不重,不会出现严重脱水情况,一周左右可痊愈,恢复后一般无后遗症,但个别抵抗力弱的老年人在感染病毒后病情容易恶化。特别提示,由于目前尚无针对诺如病毒感染的特异性抗病毒药物,也没有疫苗,因此日常预防尤为重要。

保持手卫生 切断传播途径是防控关键

保持手卫生,切断传播途径是防控关键。
  保持手卫生是防控诺如病毒感染最重要的措施。对医务人员而言,手卫生强调“三前四后”。其中“三前”指的是接触患者前,清洁或无菌操作前,处理药物或配餐前;“四后”指的是接触患者后,接触患者环境后,接触血液、体液、分泌物后,脱除个人防护用品后;对普通民众而言,洗手时机通常在餐前、便后、外出回家后、接触垃圾和动物后。在洗手方法上,要注意用流动水和肥皂(皂液)洗手,揉搓至少15秒。
  切断传播途径则是预防和控制诺如病毒感染的主要方法。在未明确传染源的情况下,注意个人卫生、勤洗手以及不吃生冷和未煮熟的食物能有效降低被感染的概率。如明确了传染源(患者),则可以通过将患者隔离、对患者所处环境以及排泄物进行清洁消毒、接触者注意个人手卫生等方法控制该病的传播。
  北京市疾控中心特别提示:生吃瓜果要洗净;托幼机构、学校等集体单位要严格按照相关规定进行校内环境消毒;近期感染诺如病毒的食品加工者应暂时脱离工作岗位;诺如病毒患者呕吐物污染表面应迅速清理并用漂白剂消毒;污染的食物应丢弃;纺织品(包括衣服、毛巾、桌布和餐巾)沾染呕吐物或粪便时,应迅速高温清洗;一旦发现儿童、学生出现关联性恶心、呕吐、腹泻等症状,指导其就诊、居家隔离治疗,追踪缺勤儿童、学生的健康状况,及时向辖区疾控中心和上级部门报告。
 沈阳市疾控中心同时提醒市民食用受污染的贝类极易感染诺如病毒,涮火锅应注意煮熟食材。贝类被认为是食源性疾病传播的重要载体,在食用贝类时,一定不可生吃或半熟吃,涮火锅时一定要注意煮熟煮透。
  北京儿童医院专家表示,当孩子出现呕吐症状后,可少量地喝点水或米汤,别再吃牛奶、鸡蛋等这些易腹胀的食物。如伴有腹泻,要注意补水,可使用口服补液盐。但如果孩子在胃肠休息后仍呕吐,甚至连水都喝不下,还伴有剧烈腹痛、腹泻、尿量减少、持续高热、大便带血、精神不好等症状,必须马上送医院。

儿童研究知情同意书:仅有签字还不够

cnvax 发表了文章 • 1 个评论 • 217 次浏览 • 2015-12-05 20:39 • 来自相关话题

最近有报道称,国内某疾控中心给儿童注射未上市的研究疫苗,而家长并不知情。很快有其他媒体予以了澄清,声称那是一项未上市疫苗的Ⅲ期临床研究,该项研究不但得到了国家食品药品监管局的批准,患儿的监护人还签署了知情同意书。两篇报道讲的都是实情,而造成的影响截然不同,问题出在哪里呢?
 
  在讨论国内儿童临床研究之前,让我们先来看看美国和加拿大是怎样做的吧。
 
  在美国,对于临床研究的批准,最权威的机构是伦理委员会,而非监管机构FDA。FDA原则上相信申报单位,所以,对于临床研究的申请,如果FDA在3个月以内没有答复,临床研究就可以自行启动。也就是说,临床研究不需要FDA的“批件”。当然,这不等于说FDA不审批。FDA还是要看申报材料的,如果有问题,会提出针对性的意见。
 
  但伦理委员会的“批件”是一定要的。知情同意书需要伦理委员会的批准,如果没有伦理委员会的批准,这个知情同意书是不能使用的。
 
  知情同意书的目的是为了保护受试者(病人),而非用来保护研究者(医生)。所以,作为研究者,不要认为只要患者签字了,患者就承担一切责任,自己就没有责任了。实际上,仅有签字是不够的。即使有了签字,研究者(医生)仍然要承担临床研究的所有责任。
 
  知情同意是一个过程
 
  知情同意是一个过程,通过这个过程,让患者真正了解临床研究,了解药物的疗效和安全性,了解自己在研究中的受益和风险。如果患者没有真正了解一项临床研究,即使在知情同意书上签了字,也一样会出问题。所以,一般药厂的SOP都要求在病历上详细记录研究者对患者或患者法定代表人讲解知情同意书的过程。例如:研究者向患者讲述了整个临床研究的情况,患者表示已经了解了临床研究。医生一直在旁边解答患者提出的各种问题,等等。这一点在《药物临床试验质量规范》(GCP)里面也有提及。知情同意的过程没有记录在病历里面,这是当年稽查最常见的发现之一,这种错误,是属于比较严重的错误(稽查中发现的与知情同意书有关的错误,都是严重的)。后来大家都意识到了,这种错误才有所减少。
 
  从另一个角度看,研究者要让患者通过知情同意彻底了解临床研究,对于临床研究的顺利实施有着非常重要的意义。每入组一个患者,时间和费用上都会有很大的付出。如果患者中途退出临床研究,那么这个患者的资料可能作废,前期的投入就浪费了。如果有太多的患者退出,就影响整个临床研究结果的可靠性,可以导致整个临床研究的失败,那是更大的浪费。
 
  另外,根据GCP的原则,患者有权在临床试验的任何时候,以任何理由退出临床研究,这是患者的权力。让患者知情,并配合临床研究,在临床研究中起着至关重要的作用。所以,签字不是目的,真正的知情才是目的。
 
  上面谈到的是对知情同意书的一般要求。
 
  儿童知情同意的严格性
 
  对于儿童的知情同意书,有更为严格的要求。
 
  儿童的知情同意书,往往要求父母双方的同意。父母双方中,有任何一方不同意都不被允许。如果儿童本人能够口头表达自己的想法,即使父母双方都同意了,儿童本人不同意,也不行。
 
  就上述发生的事件而言,笔者认为,可以总结以下几点教训:
 
1. 临床研究的知情同意书一定要经过伦理委员会的审批。如果没有伦理委员会的批件,那是非常严重的违规。
 
2.  受试者是儿童,他们的法定代表人是儿童的父母,而非爷爷奶奶。就上述事件中,参与试验的儿童,其父母的确不了解试验情况,因为知情同意书是由爷爷奶奶签署的。所以,儿童临床研究一定要让儿童的父母知情。如果爷爷奶奶一定要参与,也是可以的,但他们只有否决权,没有同意权。也就是说,即使父母都同意了,但爷爷奶奶坚决反对,那么就不要入选这个患儿。
 
3.  要做到真正的充分知情。就该例子而言,患儿注射疫苗后,还需要多次的随访和抽血。患儿的父母发现孩子需要反复抽血,就提出不愿意继续参加了。这说明在知情同意的讲解过程中,没有让患者充分了解试验过程。事实上,患儿父母即使签了字,也是有权随时退出研究的。如果他们不知道自己有这个权力,那研究者就严重违反了GCP,因为研究者必须告诉受试者,他们有权随时退出临床研究。如果他们知道了这一点,并退出了临床研究,那么也是临床研究本身的重大损失,因为这个患者会脱落,无法得到疗效和安全性数据。 查看全部
最近有报道称,国内某疾控中心给儿童注射未上市的研究疫苗,而家长并不知情。很快有其他媒体予以了澄清,声称那是一项未上市疫苗的Ⅲ期临床研究,该项研究不但得到了国家食品药品监管局的批准,患儿的监护人还签署了知情同意书。两篇报道讲的都是实情,而造成的影响截然不同,问题出在哪里呢?
 
  在讨论国内儿童临床研究之前,让我们先来看看美国和加拿大是怎样做的吧。
 
  在美国,对于临床研究的批准,最权威的机构是伦理委员会,而非监管机构FDA。FDA原则上相信申报单位,所以,对于临床研究的申请,如果FDA在3个月以内没有答复,临床研究就可以自行启动。也就是说,临床研究不需要FDA的“批件”。当然,这不等于说FDA不审批。FDA还是要看申报材料的,如果有问题,会提出针对性的意见。
 
  但伦理委员会的“批件”是一定要的。知情同意书需要伦理委员会的批准,如果没有伦理委员会的批准,这个知情同意书是不能使用的。
 
  知情同意书的目的是为了保护受试者(病人),而非用来保护研究者(医生)。所以,作为研究者,不要认为只要患者签字了,患者就承担一切责任,自己就没有责任了。实际上,仅有签字是不够的。即使有了签字,研究者(医生)仍然要承担临床研究的所有责任。
 
  知情同意是一个过程
 
  知情同意是一个过程,通过这个过程,让患者真正了解临床研究,了解药物的疗效和安全性,了解自己在研究中的受益和风险。如果患者没有真正了解一项临床研究,即使在知情同意书上签了字,也一样会出问题。所以,一般药厂的SOP都要求在病历上详细记录研究者对患者或患者法定代表人讲解知情同意书的过程。例如:研究者向患者讲述了整个临床研究的情况,患者表示已经了解了临床研究。医生一直在旁边解答患者提出的各种问题,等等。这一点在《药物临床试验质量规范》(GCP)里面也有提及。知情同意的过程没有记录在病历里面,这是当年稽查最常见的发现之一,这种错误,是属于比较严重的错误(稽查中发现的与知情同意书有关的错误,都是严重的)。后来大家都意识到了,这种错误才有所减少。
 
  从另一个角度看,研究者要让患者通过知情同意彻底了解临床研究,对于临床研究的顺利实施有着非常重要的意义。每入组一个患者,时间和费用上都会有很大的付出。如果患者中途退出临床研究,那么这个患者的资料可能作废,前期的投入就浪费了。如果有太多的患者退出,就影响整个临床研究结果的可靠性,可以导致整个临床研究的失败,那是更大的浪费。
 
  另外,根据GCP的原则,患者有权在临床试验的任何时候,以任何理由退出临床研究,这是患者的权力。让患者知情,并配合临床研究,在临床研究中起着至关重要的作用。所以,签字不是目的,真正的知情才是目的。
 
  上面谈到的是对知情同意书的一般要求。
 
  儿童知情同意的严格性
 
  对于儿童的知情同意书,有更为严格的要求。
 
  儿童的知情同意书,往往要求父母双方的同意。父母双方中,有任何一方不同意都不被允许。如果儿童本人能够口头表达自己的想法,即使父母双方都同意了,儿童本人不同意,也不行。
 
  就上述发生的事件而言,笔者认为,可以总结以下几点教训:
 
1. 临床研究的知情同意书一定要经过伦理委员会的审批。如果没有伦理委员会的批件,那是非常严重的违规。
 
2.  受试者是儿童,他们的法定代表人是儿童的父母,而非爷爷奶奶。就上述事件中,参与试验的儿童,其父母的确不了解试验情况,因为知情同意书是由爷爷奶奶签署的。所以,儿童临床研究一定要让儿童的父母知情。如果爷爷奶奶一定要参与,也是可以的,但他们只有否决权,没有同意权。也就是说,即使父母都同意了,但爷爷奶奶坚决反对,那么就不要入选这个患儿。
 
3.  要做到真正的充分知情。就该例子而言,患儿注射疫苗后,还需要多次的随访和抽血。患儿的父母发现孩子需要反复抽血,就提出不愿意继续参加了。这说明在知情同意的讲解过程中,没有让患者充分了解试验过程。事实上,患儿父母即使签了字,也是有权随时退出研究的。如果他们不知道自己有这个权力,那研究者就严重违反了GCP,因为研究者必须告诉受试者,他们有权随时退出临床研究。如果他们知道了这一点,并退出了临床研究,那么也是临床研究本身的重大损失,因为这个患者会脱落,无法得到疗效和安全性数据。